再生元2.5億收購Checkmate

2022年4月19日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天再生元宣布將以每股10.5美元、總值2.5億美元現(xiàn)金收購開發(fā)天然免疫系統(tǒng)腫瘤免疫療法的Checkmate Pharmaceuticals，這是昨天收盤價2.4美元的335%溢價。CMPI的主打產(chǎn)品是一個TLR9激動劑CpG的VLP制劑（Vidutolimod），在PD-1藥物耐受惡黑患者顯示一定單方活性。現(xiàn)在這個產(chǎn)品還有與其它藥物聯(lián)合使用在惡黑和皮膚癌以外腫瘤如頭頸癌的臨床試驗在進行中。

【藥源解析】：Vidutolimod的CpG部分是個有30個堿基的天然DNA片段，用一個噬菌體蛋白包裹起來形成相對穩(wěn)定的類病毒顆粒（VLP）。TLR是人體監(jiān)測危險信號體系的一部分，除了腫瘤組織其它正常細胞也表達。TLR激動劑因此通常毒性較大，已經(jīng)上市的幾個產(chǎn)品都是外敷給藥。也有人把TLR激動劑與抗體偶聯(lián)形成所謂的ISAC靶向遞送到腫瘤組織以解決毒性問題，但最近幾個ISAC在臨床進展不順利。另一個避免全身毒性的辦法是瘤內(nèi)給藥，Vidu就是采用這個策略。雖然現(xiàn)在FDA只批準(zhǔn)了一個瘤內(nèi)給藥產(chǎn)品、即溶瘤病毒T-Vec，但人類與腫瘤交戰(zhàn)第一個重要勝利、科里毒素就是一個瘤內(nèi)給藥產(chǎn)品。所以瘤內(nèi)給藥抗腫瘤藥物的歷史比系統(tǒng)給藥更悠久。

瘤內(nèi)給藥與系統(tǒng)給藥的治療目標(biāo)也有所不同。雖然有些瘤內(nèi)給藥產(chǎn)品是為了更安全、更有限地控制局部腫瘤，但也有不少產(chǎn)品項莊舞劍意在沛公、藥物注射到腫瘤里的主要目的是誘發(fā)全身腫瘤免疫反應(yīng)，即所謂的原位腫瘤疫苗。借用阿爾茨海默的森林大火假說，注射到腫瘤里的藥物可以在局部點起一把小火、如果條件合適可以點燃全身的免疫系統(tǒng)。所以多數(shù)瘤內(nèi)在研產(chǎn)品都與檢查點抑制劑聯(lián)用，檢查點抑制劑如同草船借箭的東風(fēng)、吹的再玩命也得先有個火星，Vidu就是起到一個火星的作用。另一個臨床開發(fā)策略是與放療聯(lián)用，因為TLR激動劑直接殺傷腫瘤、釋放腫瘤抗原能力有限，放療可以彌補這個缺陷。而放療對免疫系統(tǒng)既有激活也有抑制成分、凈結(jié)果在0附近波動，加入一個外源激活成分可以向激活方向傾斜、也起到增敏放療的作用。

Vidu一個明顯的使用障礙是需要把藥物注射到腫瘤里，但現(xiàn)在有很多技術(shù)可以令多數(shù)實體瘤都可以實現(xiàn)瘤內(nèi)給藥、對于轉(zhuǎn)移患者可選擇的病灶更多。因為機理上TLR激動劑只是起到一個點火的作用，不一定像化療一樣長期使用、也減輕了使用負擔(dān)。當(dāng)然這里面患者一個最大收益是局部給藥的耐受性好于系統(tǒng)給藥，這可能讓使用不方便成為次要因素。早期腫瘤的一個主要治療手段是手術(shù)，晚期轉(zhuǎn)移患者之所以不手術(shù)是因為這時手術(shù)已經(jīng)無效。瘤內(nèi)給藥比手術(shù)通常還是更簡單，所以可以認為是為晚期患者提供一個短期治療、長期有效的“化學(xué)”手術(shù)選擇。

2.5億的價格與CMPI的峰值比略顯寒酸，但現(xiàn)在生物制藥處于低谷、有大藥廠開始收購早期公司對行業(yè)還是好事。再生元的Libtayo是第六個上市的PD-1藥物，也需要找到一個獨特的組合以在PD-1這個爭奪激烈的領(lǐng)域謀求一席之地。總的來說原位腫瘤疫苗領(lǐng)域有再生元這樣大藥廠的參與對這個前沿領(lǐng)域是件利好事件。