PI3K或成為首個帶星靶點(diǎn)

2022年4月23日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：上周FDA ODAC委員會組織17位外部專家討論P(yáng)I3K抑制劑在血液腫瘤的加速審批問題，結(jié)果專家組以16票支持、1票棄權(quán)一邊倒支持這類藥物在血液腫瘤不能用單臂非對照臨床試驗(yàn)結(jié)果提前通過AA通道上市。主要原因是現(xiàn)在批準(zhǔn)上市的四個藥物雖然都在二線以后血液腫瘤治療產(chǎn)生較高應(yīng)答率，但有6個對照臨床試驗(yàn)顯示這類藥物不僅沒有改善OS、而且可能縮短了OS。這是FDA首次對一類靶點(diǎn)藥物提出AA上市的特別要求，也是少數(shù)沒有工業(yè)界聲音的專家組會議。

【藥源解析】：FDA批準(zhǔn)藥物的標(biāo)準(zhǔn)是要求新藥比已有療法更加安全有效，最可靠的辦法是通過RCT驗(yàn)證。但RCT耗時較長，對于有些嚴(yán)重致死疾病患者沒等到三期結(jié)果出來就死亡了。為了避免這樣悲劇的出現(xiàn)，F(xiàn)DA設(shè)立了加速審批通道、讓嚴(yán)重威脅患者生命疾病藥物能通過早期非對照臨床數(shù)據(jù)如應(yīng)答率上市，21世紀(jì)治愈法案甚至要求只要沒有嚴(yán)重耐受問題的在研藥物都可以在患者要求下同情使用。因?yàn)锳A設(shè)計(jì)就是根據(jù)模糊數(shù)據(jù)做出明確判斷，所以出現(xiàn)各種復(fù)雜情況不能算是意外。

惰性淋巴瘤本身致死性較低，所以對副作用要求較高、經(jīng)過一番實(shí)踐現(xiàn)在大家都理解了cure can't be than the disease的道理。ORR、PFS這些指標(biāo)與OS的關(guān)聯(lián)程度與疾病嚴(yán)重程度、疾病本身特性、靶點(diǎn)都有關(guān)系，因?yàn)榍罢咧皇怯^測腫瘤大小的變化、后者涉及機(jī)體的整體功能。據(jù)統(tǒng)計(jì)靶向療法中20%延長PFS的藥物反而縮短OS、而12%縮短PFS的藥物反而延長OS，影像學(xué)指標(biāo)與生存脫鉤一個最簡單解釋是殺傷腫瘤的同時也嚴(yán)重?fù)p傷了健康組織、即毒副作用太大。

PI3K是脂激酶，給底物加上磷酸后改變其性質(zhì)。類似封控期間發(fā)放通行證，拿到通行證的人會有不同功能。當(dāng)然如果通行證發(fā)放過多會有不良結(jié)果，PI3K是腫瘤最常見變異基因之一。但最常見不等于最關(guān)鍵，PI3K也可能只是腫瘤發(fā)生較早嗅到機(jī)會或較容易發(fā)生的變異。事實(shí)上很多腫瘤雖然有PI3K變異，但對這個變異的依賴并不是絕對的。沒有它還有其它通路可以維持腫瘤的生活方式，這導(dǎo)致整個PI3K-mTOR通路抑制劑的單方活性都比較有限。另外PI3K共有8個亞型，早期藥物因?yàn)樵O(shè)計(jì)問題選擇性普遍較差、這也是導(dǎo)致治療窗口較小的一個原因，如果想通過提高劑量改善療效會影響其它亞型的正常功能。

另外還有研究顯示PI3K變異腫瘤患者的正常組織也有PI3K變異克隆，所以腫瘤組織與正常組織的差別并沒有想象中那么大。事實(shí)上單方療效比較好的是PI3Kdeta抑制劑，但這個亞型在血液腫瘤變異并不多、PI3Kdeta抑制劑直接殺傷作用也不強(qiáng)。事實(shí)上這類藥物最早是作為免疫疾病藥物開發(fā)的，在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)部分同時患有淋巴瘤的患者有顯著應(yīng)答才轉(zhuǎn)向用于抗腫瘤。所以這類藥物可能是通過調(diào)控腫瘤微環(huán)境而起的作用，有意思的是雖然PI3K高調(diào)多年但仕途坎坷、其下游的BTK卻彎道超車成為血液腫瘤的一個超重磅靶點(diǎn)。

除了ORR與OS的脫節(jié)、PI3K復(fù)雜的關(guān)系網(wǎng)，PI3K被靶點(diǎn)黑成為第一個帶星犧牲品的另一個原因是已經(jīng)有多個對照試驗(yàn)做實(shí)了OS收益欠佳的事實(shí)。這和Aduhelm境遇比較類似，只是粉狀蛋白從來就不是AD疾病的一個可靠標(biāo)記。上周這個投票結(jié)果說明業(yè)界專家現(xiàn)在認(rèn)為抑制PI3K這個策略與其它機(jī)制比對延長血液腫瘤患者生命是個更小概率事件，未來此類藥物要上市都需要通過三期試驗(yàn)的正式選拔。

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