減肥藥里程碑：tirzepatide降低20%體重

2022年4月28日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),糖尿病減肥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

OIP-C

【藥源解析】：今天禮來公布了其GLP/GIP受體雙激動劑tirzepatide的一個減肥三期臨床結(jié)果。這個試驗招募2539位肥胖并有一種伴隨疾病但不是糖尿病的患者，比較三個劑量（5、10、15毫克）tirzepatide與安慰劑對體重影響，用藥72周三個劑量分別降低體重16%、21.4%、22.5%，安慰劑降低2.4%。這令tirzepatide成為第一個比安慰劑平均多降低20%體重的減肥藥，15毫克組有63%患者減肥超過20%。中高劑量組至少降低5%體重患者比例分別為89%和96%，而安慰劑組為28%。當(dāng)然這個藥物也有比例較高GI副作用，高劑量組惡心、腹瀉、嘔吐便秘患者比例分別為31%、23%、12.2、和11.7%，安慰劑組分別為9.5%、7.3%、1.7%、和5.8%。退組率三個劑量組分別為14.3%、16.4%、和15.1%，安慰劑組退組率為26.4%。

【新聞事件】：肥胖雖然被很多人認(rèn)為只是一個形象問題，但肥胖更是一個多種慢性病的風(fēng)險因素。就連新冠死亡風(fēng)險也直接與肥胖有關(guān)，當(dāng)然這不能成為封城時居民供應(yīng)不足的借口。在人類漫長的生存史上，饑餓是比肥胖嚴(yán)重得多的問題。只是在過去50年因為技術(shù)的進(jìn)步人類吃飯問題從不夠吃變成了吃不夠，加上體力勞動從社會生活中逐漸讓位給腦力勞動，還有人發(fā)明了手機、電子游戲等讓人長時間不活動的娛樂工具，令肥胖成為現(xiàn)在社會一個非常嚴(yán)重的健康問題。美國最嚴(yán)重的州肥胖率達(dá)到40%，以至于肥胖可能第一次逆轉(zhuǎn)人類過去幾千年壽命持續(xù)延長的大趨勢、出現(xiàn)壽命增長拐點。

所以減肥無論從社會價值還是健康收益看都是一個巨大的機會，事實上制藥業(yè)也確實曾經(jīng)投入巨資試圖攻克這個難題。但是減肥有幾個天然障礙，一是在食物高度缺乏篩選壓力下人類演化出一套十分有效的能量儲存系統(tǒng)、很難通過單個藥物重新設(shè)置平衡點。二是社會通常把肥胖誤解成一個輕微疾病，所以對減肥藥的安全性要求極高。三是傳統(tǒng)上認(rèn)為減肥這種超常見疾病只有口服才能被接受，這把生物大分子在外。口服藥物通常是作用于中樞的小分子，不可避免地有一定中樞副作用。這一是影響依從性，二是限制耐受劑量、間接降低療效。過去20年上市過幾個口服減肥藥，不僅療效一般、沒有超過降低10%體重這個行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的，而且都有不同程度副作用，導(dǎo)致這幾個產(chǎn)品商業(yè)上都比較失敗。

GLP激動劑是一類傳奇藥物。首創(chuàng)藥物Byetta在2005年就已經(jīng)上市，但過去近20年圍繞優(yōu)化降糖、減肥兩個主要療效和使用方便性這個領(lǐng)域出現(xiàn)了多個所謂的me-better藥物。Byetta要一天注射兩次，后來諾和諾德開發(fā)了一天注射一次的利拉魯肽，并成為歷史上第一個針劑減肥藥物。后來AZN、禮來、葛蘭素先后開發(fā)了一周一次的Bydureon、Trulicity、和Tanzeum。而諾和諾德的索瑪魯肽則是集大成者，有口服和注射兩個版本、同時拿下降糖和減肥，并在大型試驗中顯示降低CV風(fēng)險。索瑪魯肽有望成為代謝病的超重磅藥物。

Tirzepatide是胃腸分泌促胰島素分泌激素GIP和GLP受體雙激動劑，主要是GIP的氨基酸序列，與索瑪魯肽類似都是通過脂肪酸修飾延長半衰期。這個產(chǎn)品在肥胖糖尿病患者曾在減肥指標(biāo)擊敗了索瑪魯肽的最高批準(zhǔn)劑量，今天這個數(shù)據(jù)打破減肥歷史記錄、對索瑪魯肽是個巨大威脅。Tirzepatide和所有GLP藥物一樣耐受性是個潛在問題，也有人懷疑GI副作用本來就是療效來源之一。但從安慰劑組退出率高于用藥組的事實看，藥物不良反應(yīng)比無法減肥比對患者來說還是更可以忍受。

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