紀(jì)念A(yù)duhelm

2022年5月3日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

OIP-C

【新聞事件】：今天百健宣布將大幅度削減阿爾茨海默癥藥物Aduhelm的市場推廣活動，Adu第一季度銷售僅為280萬美元，同時(shí)宣布將尋找一個(gè)新CEO取代服務(wù)5年、作為Adu主要推手的Michel Vounatsos。至此，F(xiàn)DA歷史上最具爭議的上市藥物基本要退出歷史舞臺。

【藥源解析】：Adu從多個(gè)角度看都是制藥史上的一個(gè)重要事件。隨著人口老齡化的加劇，神經(jīng)退行性疾病逐漸成為威脅人類健康的主要疾病。AD只有幾個(gè)緩解癥狀的藥物、Adu之前沒有能改變疾病進(jìn)程的新藥批準(zhǔn)。粉狀蛋白是AD的主要病理特征，而且粉狀蛋白代謝的幾個(gè)關(guān)鍵酶如果發(fā)生變異直接改變AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、所以粉狀蛋白成為AD最有希望的靶點(diǎn)。遺憾的是相關(guān)性與成藥性并不總是可以劃等號，如同直流電和電燈不能劃等號。要把直流電變成有實(shí)用價(jià)值的電燈需要愛迪生數(shù)千次的實(shí)驗(yàn)，因?yàn)檫@里面有很多參數(shù)需要優(yōu)化。

尋找粉狀蛋白藥物情況類似，主要區(qū)別是成本遠(yuǎn)高于電燈絲的篩選。制藥業(yè)一方面是因?yàn)闆]有質(zhì)量接近的靶點(diǎn)、另一方面是AD吸引力足以令廠家赴湯蹈火，所以采用了圍攻粉狀蛋白的策略。除了多個(gè)靶向不同形式粉狀蛋白的抗體藥物，gama分泌酶、BACE也都吸引了制藥業(yè)非常高強(qiáng)度投入。甚至一些間接調(diào)控粉狀蛋白的藥物如高牛磺酸前藥ALZ-801、RIPK1抑制劑DNL747也都進(jìn)入臨床，連牙齦蛋白酶抑制劑都推進(jìn)到了三期臨床。雖然和愛迪生的幾千次實(shí)驗(yàn)比這幾十個(gè)失敗試驗(yàn)不算什么，但這些臨床試驗(yàn)、尤其是十幾個(gè)三期臨床的失敗成本可是令國際大藥廠也傷筋動骨。AD藥物一度以96%的失敗率成為研發(fā)經(jīng)費(fèi)的最大無底洞。

Adu并非最早的粉狀蛋白抗體藥物，2015年在才一個(gè)一期臨床顯示一定療效。雖然這個(gè)試驗(yàn)分組不夠均勻、量效關(guān)系欠佳、并觀測到較為嚴(yán)重的ARIA副作用，但還是令投資者興奮不已，百健幾個(gè)月內(nèi)市值增長了370億美元。后來的兩個(gè)三期試驗(yàn)因?yàn)橹衅诜治鰺o效而提前終止，但患者數(shù)據(jù)還在積累。三個(gè)月后百健重新分析了數(shù)據(jù)更多的試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中一個(gè)試驗(yàn)有一定療效信號，雖然另一個(gè)設(shè)計(jì)幾乎一樣的試驗(yàn)失敗。2019年百健決定提交Adu的BLA申請，但FDA專家組以接近全票否定了這個(gè)藥物的療效。隨后FDA歷史上最令人匪夷所思的事情發(fā)生了。2021年6月FDA決定通過加速審批通道批準(zhǔn)Adu、并給與超過三期臨床患者群的標(biāo)簽，盡管此前FDA說過降低粉狀蛋白不能作為可靠代替終點(diǎn)、因?yàn)槎鄠€(gè)藥物雖然降低粉狀蛋白水平但沒有逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程。百健也沒客氣，宣布Adu定價(jià)每年5.6萬美元。

這個(gè)決定立即引起軒然大波，這有利用AA政策拯救失敗藥物之嫌。先是幾個(gè)專家組成員以退出抗議、后來多個(gè)機(jī)構(gòu)宣布調(diào)查該藥審批過程，有些醫(yī)院拒絕使用Adu、導(dǎo)致Adu上市后進(jìn)入市場非常緩慢。但最致命的打擊來自美國老年醫(yī)保，今年宣布只有在臨床試驗(yàn)場景才支付Adu、除非以后Adu能有可信的三期臨床數(shù)據(jù)。老年醫(yī)保根據(jù)美國法律不能與廠家討價(jià)還價(jià)、但顯然可以拒絕支付，這當(dāng)然主要是因?yàn)锳du的數(shù)據(jù)非常薄弱、但按照Adu標(biāo)簽支付因?yàn)槿巳壕薮笠矔蠲绹t(yī)保面臨不小壓力，這也是一個(gè)現(xiàn)實(shí)因素。老年醫(yī)保這棵大樹倒下后百健已經(jīng)對Adu不報(bào)什么希望，很快撤回了歐洲的上市申請。

通常藥物的商業(yè)壽命由專利期決定，但隨著競爭日益激化、有些產(chǎn)品會在專利到期前撤出市場，Adu是最新的例子。此前福泰的丙肝藥物Incivek因?yàn)樯鲜幸荒昃陀龅缴袼嶴ovaldi而白菜價(jià)轉(zhuǎn)賣，強(qiáng)生的類似藥物Olysio卻因?yàn)槊绹尾f(xié)會推薦可以與Sovaldi聯(lián)用所以第一年上市就賣出20億美元、這時(shí)首創(chuàng)藥物Incivek已經(jīng)流浪街頭。當(dāng)然一年后Sovaldi找到新伙伴組成Harvoni，Olysio也黯然退場。BRAF抑制劑在惡黑是生存收益最大的激酶抑制劑之一，但生不逢時(shí)很快遭遇Yervoy和PD-1藥物的雙重狙擊，商業(yè)上從未有過太大作為。

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