SGLT2抑制劑Farxiga降低HFpEF患者死亡風(fēng)險(xiǎn)

2022年5月5日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),心血管疾病,糖尿病減肥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天阿斯列康公布了其SGLT2抑制劑Farxiga在一個(gè)叫做DELIVER的心衰三期臨床的頂層數(shù)據(jù)。這個(gè)試驗(yàn)招募6263位左心室射血分值高于40%的HFpEF患者、包括糖尿病和非糖尿病患者，在標(biāo)準(zhǔn)療法背景上加入Farxiga，一級(jí)終點(diǎn)是死亡、心衰住院、心衰急診組成的復(fù)合終點(diǎn)。今天沒有公布具體數(shù)據(jù)，但說區(qū)分達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著并臨床上有意義。這是少數(shù)成功的HFpEF三期臨床試驗(yàn)，此前Farxiga已經(jīng)顯示HFrEF患者收益。

【藥源解析】：心衰是一個(gè)機(jī)理復(fù)雜的常見大眾病，全球約有患者6400萬、其中輕微射血不足和射血正常（>40%）患者占約一半。雖然HFrEF亞型最近幾年有幾個(gè)藥物上市，但HFpEF亞型因?yàn)闄C(jī)理復(fù)雜繁多令無數(shù)神藥無功而返、包括Entresto，但后來FDA還是批準(zhǔn)了Entresto用于HFpEF。禮來和BI同類藥物恩格列凈去年在一個(gè)叫做EMPEROR-Preserved的HFpEF三期臨床試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn)，有望捷足先登。去年羅氏的原發(fā)性肺纖維化（IPF）藥物Esbriet在一個(gè)叫做Pirouette的二期臨床也顯示一定療效，但并沒有進(jìn)入三期開發(fā)的計(jì)劃。

SGLT-2抑制劑通過抑制葡萄糖在腎小管重吸收而降低血糖，最早作為糖尿病藥物開發(fā)。今天這個(gè)試驗(yàn)糖尿病和非糖尿病患者都受益說明降糖并非改善心衰機(jī)制，心衰收益的速度也與降糖機(jī)制不符。事實(shí)上SGLT2抑制劑作為降糖方法都顯得簡(jiǎn)單粗暴、說白了就是把葡萄糖都尿出去，早期并不被業(yè)界看好。Farxiga本來是AZN與施貴寶合作開發(fā)、后來施貴寶把糖尿病業(yè)務(wù)賣給AZN退出。雖然Farxiga是繼強(qiáng)生首創(chuàng)藥物坎格列凈的第二個(gè)同類藥物，但上市并不順利。FDA曾因?yàn)檫@個(gè)藥物在三期臨床試驗(yàn)中顯示有可能增加膀胱癌、乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)并引起尿路感染拒絕過其上市申請(qǐng)。

SGLT2抑制劑上市時(shí)正是DPP4抑制劑最風(fēng)光的時(shí)候，這類血糖依賴性降糖藥使用方便、安全性非常好，幾個(gè)產(chǎn)品都在上市后超大型CV安全性試驗(yàn)中顯示非常好的安全性。SGLT2抑制劑卻在臨床試驗(yàn)中小毛病不斷，所以整個(gè)家族與DPP4抗?fàn)幹刑幱谙嘛L(fēng)。禮來與BI在DPP4也有合作，但開發(fā)進(jìn)度不如默沙東、linagliptin是第四個(gè)上市的同類藥物。雖然沒有腎排泄問題所以腎功能障礙患者也適用，但憑這點(diǎn)靈活性未能撼動(dòng)Januvia的先發(fā)優(yōu)勢(shì)。禮來和BI因此深刻感受到落后就要挨打的困境，做出一個(gè)改變SGLT2整個(gè)家族命運(yùn)、當(dāng)然也改變二者開發(fā)的第三個(gè)同類藥物恩格列凈命運(yùn)的決定。當(dāng)時(shí)FDA因?yàn)锳vandia事件要求新機(jī)理糖尿病藥物必須做心血管安全性試驗(yàn)，禮來一不做二不休，把CV安全性試驗(yàn)改成CV收益試驗(yàn)。

2015年這個(gè)叫做EMPA-REG的四期臨床試驗(yàn)顯示使用3年恩格列凈可以降低38%的心臟病死亡率，32%全因死亡率，令恩格列凈成為第一個(gè)顯示心血管收益的降糖藥物、也彎道超車成為SGLT2家族老大。這個(gè)重要發(fā)現(xiàn)為其它同類藥物指明了前進(jìn)方向，多個(gè)SGLT2抑制劑都顯示心衰活性、包括HFpEF這種長(zhǎng)期無法解決的醫(yī)學(xué)難題。后來SGLT2抑制劑的應(yīng)用還擴(kuò)展到另一個(gè)超大慢性病CKD，和GLP1激動(dòng)劑類似成為過去20年慢性大眾病治療最重要的一類藥物。今天這個(gè)結(jié)果進(jìn)一步鞏固了這類多才多藝藥物的地位，也說明天下無馬可能主要是因?yàn)槲覀兡坎蛔R(shí)丁。

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