錦上難添花：TIGIT抗體錯過關鍵三期終點

2022年5月11日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天羅氏宣布其TIGIT抗體tiragolumab 與PD-L1抗體Tecentriq聯(lián)用在一個叫做SKYSCRAPER-01 的NSCLC三期臨床中未能比單獨使用T藥延長PFS、錯過試驗的一個主要終點。另一個一級終點OS數據還不成熟，這個試驗還在繼續(xù)進行。這個試驗招募534位PD-L1高表達未經治療的不可手術三期和四期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者，PFS雖然數值上Tira+T藥優(yōu)于T藥單方、但未能達到統(tǒng)計顯著區(qū)別。此前Tira+T藥在SCLC的SKYSCRAPER-02試驗中被逼平，還有另外兩個三期臨床今年可能陸續(xù)公布數據。但這個試驗是TIGIT抗體最有希望成功、有最多早期數據支持的應用。

【藥源解析】：腫瘤在與免疫系統(tǒng)的博弈中勝出有多種可能，對于不差抗原的腫瘤如黑色素瘤、肺癌等腫瘤，T細胞不給力是個重要因素，因此解除T細胞應答的所謂檢查點抑制活性在這些腫瘤的多種應用場景中顯示持久應答。遺憾的是檢查點抑制劑應答率有限，所以擴大這類藥物的響應率成為制藥工業(yè)的一個重要努力方向、希望檢查點抑制劑的持久應答這個核心優(yōu)勢能讓更多患者收益。其中一個策略就是進一步解除其它檢查點的右傾投降主義影響，其中Lag3抗體已經被證明可以至少在惡黑助PD-1抗體一臂之力，所以這個策略總的來說是有一定前景的。

TIGIT是另一個可能與PD-1通路協(xié)同效應的靶點，與Lag-3一樣也是免疫檢查點。2020年ASCO羅氏宣布在NSCLC的二期臨床CITYSCAPE試驗中發(fā)現Tira與T藥組合在PD-L1陽性肺癌患者產生較高應答率、掀起TIGIT大潮。但應答主要發(fā)生在T藥主場PD-L1高表達人群有點怪異， PD-1藥物更需要雪中送炭、能幫助PD-L1低表達人群的藥物。錦上添花當然也歡迎，但是如果打不上主力也就更難體現價值。T細胞活性或許還有提高空間，但不是所有檢查點都有PD-1這樣的決定性作用。如果沒有CITYSCAPE的數據，今天這個結果很容易用PD-L1高表達人群對T藥應答太好解釋。

肺癌是個高度復雜疾病，盡管過去50年整個社會投入巨大資源開發(fā)肺癌治療新療法，前幾天有人統(tǒng)計5年生存率僅從12.5%提高到21.7%。PD-1藥物雖然顛覆了四期肺癌的治療，但這類藥物最有價值應用場景還是三期肺癌的原發(fā)病灶用放化療控制后的維持療法。在PACIFIC試驗中Imfinzi比安慰劑延長25個月的總生存期，這對肺癌患者來說是一個巨大收益。所以TIGIT這類新型檢查點抑制劑的最佳應用場景還需要更系統(tǒng)的探索，或許肺癌不是最佳適應癥。用法上借助T細胞清除尚未建立完整腫瘤組織的微轉移病灶可能更為有效、所以與局部高強度療法聯(lián)用是另一個方向。

另外T細胞的英勇程度只是控制腫瘤的一個方面，如果沒有足夠抗原和呈現、或TME里有過多免疫抑制細胞、或者T細胞進不到TME里，那么T細胞體能再怎么訓練也無濟于事。此前的IDO抑制劑、選擇性IL2制劑也都先后以失敗告終，即便CTLA4這樣硬核檢查點也僅在惡黑顯示一定治療價值、而且還付出很大毒性代價，在肺癌雖然也批準了但仍需要化療參與、所以與K藥/化療這個標準療法比價值有效。優(yōu)化腫瘤免疫應答的其它步驟如抗原釋放與呈現也是一個方向，比如PD-1藥物與溶瘤病毒、局部免疫激活藥物如TLR激動劑的聯(lián)用。

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