FDA批準(zhǔn)本維莫德：原創(chuàng)新藥需要什么？

2022年5月25日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,免疫疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：5月24日， FDA批準(zhǔn)了Roivant Sciences旗下Dermavant Sciences的本維莫德乳膏（tapinarof, 商品名VTAMA? )用于局部成人斑塊狀銀屑病的治療。在兩個注冊三期臨床試驗(yàn)中本維莫德顯著改善PGA分值，用藥12周36-40%用藥組患者基本清除銀屑、安慰劑組只有6%患者銀屑清除，間歇用藥療效可以維持療效52周。這個產(chǎn)品已經(jīng)在中國上市，是繼青蒿素、砒霜后第三個先在中國上市然后登陸美國市場的原創(chuàng)藥物，也是美國市場25年來第一個全新機(jī)理外敷銀屑病藥物。

【藥源解析】：本維莫德（又名Benvitimod ）是一個白藜蘆醇類似物、是一個細(xì)菌代謝產(chǎn)物，最早是加拿大一家公司研發(fā)。其中國權(quán)益被冠昊獲得、2019年在中國已經(jīng)上市。中國以外權(quán)益則被葛蘭素旗下Stiefel獲得，后來以2億首付、總額3.3億賣給Dermavant。Stiefel號稱本維莫德是AhR受體調(diào)控劑，而冠昊則說這是一個激酶抑制劑。從化學(xué)結(jié)構(gòu)看這個化合物正構(gòu)抑制激酶的可能性較小，但每條通路上都有一些激酶，上游其它蛋白活性受到影響都可能間接影響激酶活性。這是個完全依靠細(xì)胞、動物表型而開發(fā)成功的藥物，機(jī)理是表型發(fā)現(xiàn)后的破案推理。

本維莫德按照藥物化學(xué)的主流觀點(diǎn)是個問題成堆的化合物。可以預(yù)測這個化合物水溶性很差，兩個酚羥基很容易被二級代謝衍生成水溶性磺酸或磷酸鹽，加上高脂溶性這個化合物肝清除率也不會很低，總的來說難以作為系統(tǒng)藥物使用。但是藥物分子本來就是隱藏在正態(tài)分布長尾巴里的罕見物種，很多符合成藥性規(guī)則的分子只是缺點(diǎn)我們還認(rèn)識不到、并非優(yōu)點(diǎn)一定多于本維莫德這樣的化合物。另外一個方面是即使有缺點(diǎn)的分子也是可以找到應(yīng)用場景的，不能系統(tǒng)給藥的還可以局部給藥。事實(shí)上局部疾病可能更適合局部療法，因?yàn)檫@是降低系統(tǒng)毒性的最直接解決辦法。當(dāng)然在銀屑病這個超級擁擠的市場分一杯羹也是有難度的，IL17、IL23抗體的療效超出本維莫德的活性。小分子藥物是安進(jìn)PDE4抑制劑Otezla的天下、療效與本維莫德差不多，TYK2抑制劑也效果非常不錯。

此前的青蒿素和砒霜是借助了國外藥廠的幫助才開發(fā)成國際認(rèn)可新藥的，但本維莫德似乎最關(guān)鍵的數(shù)據(jù)積累是來自陳庚輝博士和冠昊的信念和堅(jiān)持。現(xiàn)在中國生物制藥行業(yè)正在進(jìn)行深刻反思、尋找可持續(xù)發(fā)展路徑，本維莫德提供了一個寶貴成功案例。創(chuàng)新藥是個高度復(fù)雜的活動，有些障礙顯而易見、有些則不是很明顯。如Coolidge所言，天分、知識、經(jīng)驗(yàn)這些大家高度認(rèn)同的因素雖然很重要但有時并非決定因素，唐僧一樣的執(zhí)著和信念對于結(jié)果很難預(yù)測的新藥開發(fā)可能更為重要。中國生物技術(shù)公司與世界的差距已經(jīng)非常有限，進(jìn)一步追趕技術(shù)當(dāng)然沒壞處、但這不一定是我們的主要差距。如果說美國企業(yè)是鴨蛋、中國企業(yè)已經(jīng)是雞蛋水平，雞蛋鴨蛋撞人體生物學(xué)這塊石頭的成功率所差無幾，沒必要非去撞成功的鴨蛋做me-better。我們真正需要的是敢為天下先的勇氣和唐僧那樣的意志品質(zhì)。