首款變異P53激活劑顯示早期療效

2022年5月27日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

download 【新聞事件】：今天ASCO22公布了大部分會議論文摘要，除了大家已經(jīng)知道結(jié)果的重要進(jìn)展如Enhertu在HER2陰性乳腺癌和不太意外的優(yōu)異結(jié)果如BCMA-CART在MM，還有一些新技術(shù)首次登場。其中PMV Pharmaceutical的口服小分子P53激活劑PC14586算是一個比較重要進(jìn)展，這個藥物在平均接受3種療法進(jìn)展后的P53 Y220C變異肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌等常見腫瘤患者產(chǎn)生~25%應(yīng)答率（其中3例未確證）。其它主要進(jìn)展包括異體CD20 CAR-gamma delta T療法在B細(xì)胞腫瘤產(chǎn)生67%的完全應(yīng)答率，默沙東的Lag3抗體與K藥聯(lián)用在K藥耐受和敏感淋巴瘤人群顯示明顯療效，說明Lag3活性不僅限于惡黑。今天我們主要聊一聊PC14586。

【藥源解析】：TP53是生物學(xué)中研究最多的一個基因，在細(xì)胞生命周期中有多種重要功能，但在腫瘤生物學(xué)最重要的功能是修復(fù)DNA損傷和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡（如果DNA無法修復(fù)），被稱作是基因組守護(hù)神。約一半腫瘤患者有P53變異、幾乎所有腫瘤都有P53通路功能障礙，換言之只要P53在腫瘤就容不得腫瘤造次。P53功能下降主要因?yàn)橐吧鶳53水平不足和變異，所以有多種治療策略可以恢復(fù)P53功能。比如基因療法引入野生P53、抑制P53降解如MDM抑制劑、還有就是變異P53再激活。

P53變異有300多種，有些會導(dǎo)致與DNA結(jié)合能力下降、令腫瘤的損傷和變異DNA逃避檢查而繼續(xù)細(xì)胞復(fù)制。小分子化合物可以與特定蛋白區(qū)域結(jié)合而改變蛋白構(gòu)象，所以變異T53可以通過小分子化合物修正回野生P53的構(gòu)象。這類似門栓壞了、支出來所以門關(guān)不上，你用一塊膠布把門栓粘在正常位置。一個成功利用這個策略上市的藥物是靶向囊腫性肺纖維化的致病基因CFTR，小分子化合物可修正受體構(gòu)象而恢復(fù)氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)功能。順便說一句CF患者在沒有新冠的時候就要與別人相隔5尺以避免任何感染，有個電影叫做《五尺天涯》里面CF患者隨身帶著一根5尺長的棍子防止別人靠近。如果新冠常態(tài)化這種棍子沒準(zhǔn)是個商機(jī)。

P53不是一個酶，所以沒有演化出與小分子配體結(jié)合的疏水口袋。但一種Y220C的變異會形成一個表淺結(jié)合腔，可以作為小分子配體的結(jié)合位點(diǎn)。當(dāng)然Y220C的這個C是半胱氨酸，是比較容易烷基化的。雖然PC14586的化學(xué)結(jié)構(gòu)沒有公布但我估計(jì)這是一個共價抑制劑。這種半胱氨酸變異加表淺結(jié)合腔組合與Kras G12C變異情況類似，是不可成藥靶點(diǎn)的一個突破口。因?yàn)樵O(shè)計(jì)化合物目標(biāo)是正確蛋白構(gòu)象、而不是常見的催化功能抑制，所以化合物評價和優(yōu)化也需要獨(dú)特的系統(tǒng)。我估計(jì)P53變異腫瘤細(xì)胞應(yīng)該是主要篩選工具，高活性化合物可以與Y220C結(jié)合用晶體結(jié)構(gòu)驗(yàn)證構(gòu)象改變，非Y220C變異細(xì)胞系可以作為陰性對照。

變異P53是個著名的不可成藥靶點(diǎn)，是與RAS、MYC齊名的魔頭。腫瘤并非一個疾病，不同組織、不同階段、不同預(yù)后、不同用藥歷史、不同驅(qū)動基因等因素都影響藥物療效，但P53因?yàn)闆Q定腫瘤細(xì)胞的繁衍生息所以可能有很廣譜療效。PC14586在多個常見腫瘤都顯示療效、是個好兆頭，當(dāng)然Y220C不是唯一變異P53、所以耐藥也是可能的。安全性是腫瘤藥物從晚期末線向維持療法過渡的關(guān)鍵因素，這個藥物只有少數(shù)患者發(fā)生3級毒性、所以應(yīng)用場景也有可能向早期拓展。期待PMV能發(fā)表PC14586的藥物化學(xué)工作，可能會給其它不可成藥靶點(diǎn)的藥物開發(fā)一些有益啟示。

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