ADC還是FcDC？

2022年6月10日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：剛剛結(jié)束的ASCO年會(huì)上多個(gè)ADC藥物引起轟動(dòng)，當(dāng)然有的很正面、有的不太正面。其中第一三共的HER2-Dxd藥物Enhertu在低HER2（定義為IHC1或IHC2+FISH陰性）、ER陽(yáng)性乳腺癌患者作為三線藥物將OS延長(zhǎng)6.4個(gè)月，令這個(gè)約占40%乳腺癌的人群有了一個(gè)全新療法。另一個(gè)三共Dxd ADC藥物HER3-Dxd在野生EGFR肺癌患者（HER3表達(dá)較低）也產(chǎn)生23%的響應(yīng)率。但吉利德花210億收購(gòu)、備受矚目的TROP2 ADC藥物Trodelvy僅比對(duì)照延長(zhǎng)1.5個(gè)月PFS，盡管彈頭也是SN38類似物。這些結(jié)果說(shuō)明ADC藥物實(shí)際工作機(jī)制比設(shè)計(jì)理念更為復(fù)雜。

【藥源解析】：ADC從藥物設(shè)計(jì)角度講可以粗線條地看作是一類前藥，當(dāng)然前藥的嚴(yán)格定義要求本身無(wú)活性、釋放原藥后才產(chǎn)生活性，而ADC的抗體部分釋放彈頭前就有一定活性。但ADC總體設(shè)計(jì)還是延續(xù)了前藥的思路、只不過(guò)更為復(fù)雜，要求藥物與抗原結(jié)合后內(nèi)吞到胞內(nèi)才會(huì)水解釋放原藥。現(xiàn)在一個(gè)時(shí)髦的設(shè)計(jì)理念是彈頭可以相對(duì)自由出入細(xì)胞，因此可以產(chǎn)生所謂的旁觀者殺傷、把腫瘤組織內(nèi)無(wú)抗原表達(dá)的腫瘤也殺傷，因此擴(kuò)大活性范圍。所以Enhertu這樣藥物如果一切按照設(shè)計(jì)理念應(yīng)該只對(duì)HER2陽(yáng)性（與正常組織HER2表達(dá)有足夠區(qū)分）、內(nèi)吞效率足夠高（胞內(nèi)水解顯著多于胞外）腫瘤有效，彈頭有足夠旁觀者殺傷但又沒(méi)有太多系統(tǒng)殺傷（避免毒性、這是ADC的初心）。

Enhertu在HER2高表達(dá)、使用HER2抗體藥物進(jìn)展乳腺癌患者產(chǎn)生高應(yīng)答后被阿斯列康以69億美元收購(gòu)，這個(gè)藥物不僅在HER2抗體耐藥的乳腺癌這個(gè)HER2藥物傳統(tǒng)主場(chǎng)有效、在HER2抗體無(wú)效的肺癌也有相當(dāng)不錯(cuò)響應(yīng)率（EGFR變異患者55%）。去年SABCS年會(huì)上公布的DAISY二期臨床數(shù)據(jù)更為魔幻，在HER2低表達(dá)和無(wú)表達(dá)乳腺癌患者分布產(chǎn)生33%和31%的應(yīng)答率，為上周Destiny Breast4埋下伏筆。Enhertu在赫賽汀進(jìn)展或無(wú)效腫瘤有效你可以說(shuō)是更因?yàn)槌浞掷昧薍ER2這個(gè)目標(biāo)，但一個(gè)靶向HER2的藥物在無(wú)HER2腫瘤產(chǎn)生如此應(yīng)答就要調(diào)查一下是不是暗中偷學(xué)了邪門武功。作為精準(zhǔn)療法的一員ADC的精髓在于精準(zhǔn)二字，用射擊做比喻抗體部分就是槍手的眼睛，蒙上眼睛還一樣百發(fā)百中你要看看這里面是否有什么機(jī)關(guān)。

一個(gè)解釋是HER2低表達(dá)腫瘤依然還有足夠HER2受體，所以還可以起到導(dǎo)航作用。但HER2表達(dá)很廣泛，如果低HER2都可以做為腫瘤特異抗原為何其它抗原如此低效、以至于實(shí)體瘤CAR-T多年停滯不前？當(dāng)然HER2無(wú)表達(dá)腫瘤活性就更難解釋。HER2低表達(dá)意味著更多依靠旁觀者殺傷，但傳統(tǒng)小分子藥物在腫瘤組織停留時(shí)間很短、這是為什么臨床上瘤內(nèi)注射化療效果不佳的原因。旁觀者殺傷的極端就是沒(méi)有抗體偶聯(lián)的化療藥物本身，這本是ADC要解決的問(wèn)題。另一個(gè)解釋是Dxd或其某個(gè)鏈接子衍生物本身是個(gè)有足夠治療窗口的小分子抗癌藥，即使沒(méi)有HER2抗體幫忙遞送也可以產(chǎn)生很好的療效（至少與赫塞汀組合使用時(shí)）。所以Enhertu可能只是一個(gè)Trulicity類似物，即通過(guò)與Fc偶聯(lián)延長(zhǎng)彈頭半衰期。Enhertu可能不完全是個(gè)ADC，而更像個(gè)FcDC、一個(gè)緩釋化療藥物。HER3-Dxd在野生EGFR肺癌的活性也更支持這個(gè)假說(shuō)。

化療藥物通常治療窗口很小，大于1但也經(jīng)常超不過(guò)2。很多毒性由最高血藥濃度決定，而療效由最低血藥濃度決定，所以通過(guò)緩釋技術(shù)壓縮Cmax、Cmin差距是擴(kuò)大治療窗口的一個(gè)策略。ADC即使沒(méi)有靶向遞送功能也還會(huì)因?yàn)镕c偶聯(lián)后大大延長(zhǎng)了半衰期、令藥物釋放更為平緩。但同樣使用SN38家族彈頭的TROP2-ADC療效不如Enhertu，說(shuō)明體內(nèi)真正活性藥物不一定是彈頭本身、而是可能與鏈接子有關(guān)。即Enhertu水解產(chǎn)生了一個(gè)Dxd衍生物，這家伙可能本身是個(gè)高質(zhì)量小分子化療藥物。如果這是Dxd ADC藥物工作機(jī)理的一部分，那么ADC設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)需要增加一個(gè)新的維度、即水解點(diǎn)的設(shè)計(jì)以及水解產(chǎn)物的鑒定與評(píng)價(jià)。

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