有藥無病與有病無藥：不幸的藥物各不相同

2022年6月18日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,感染疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

download

【新聞事件】：上周有兩個重要臨床試驗失敗引起較大反響。一個是輝瑞新冠藥物Paxlovid在一個叫做EPIC-SR二/三期臨床（SR是standard risk的縮寫）失敗，這個試驗招募正常風險人群和打過疫苗的高風險人群，結果Paxlovid未能幫助緩解癥狀、錯過一級終點。在打過疫苗高風險人群亞組，Paxlovid降低57%的住院/死亡風險、但未能達到統(tǒng)計顯著區(qū)分。另一個是羅氏的粉狀蛋白抗體crenezumab在一個叫做API-ADAD的二期臨床失敗。這個試驗招募169位有早老素1 E280A變異但尚無癥狀的哥倫比亞高危人、另加53位正常人使用安慰劑以保護變異人群隱私，結果Crene作為預防藥物未能延遲AD癥狀的出現。

【藥源解析】：新冠和阿爾茨海默癥都是影響人類健康的重大疾病，但是這兩個產品失敗的原因卻大相徑庭、也反映現在新藥技術與人類疾病戰(zhàn)線的深度和廣度。新冠覆蓋面遠大于AD，致死率雖然不高但殺傷面廣、殺傷速度快。制藥工業(yè)以創(chuàng)紀錄的速度發(fā)現幾個高度有效疫苗、病毒本身也因為貪圖傳播能力而自廢一定武功，雖然Paxlovid在高風險未接種疫苗輕度新冠患者比安慰劑降低89%的住院風險，但在接種疫苗人群已經難以施展拳腳、因為現在的新冠在疫苗的防御下已經不再是一個嚴重疾病。藥物再好也不能治療不存在的疾病。

當然制藥業(yè)一般不會去開發(fā)不存在疾病的藥物，多數藥物從江湖隱退是因為標準療法的改變。以前技術進步速度較慢、標準療法的壽命長于專利壽命，所以盡管高血壓這樣疾病已經沒有多少改進空間、但至少還能保證多數藥物在專利期內有尊嚴地過一輩子。現在的技術進步明顯提速，多個疾病標準療法改變太快、有些藥物還有很長專利期就被擠出市場。新冠疫苗的上市速度比原歷史紀錄提高了一個數量級、加上病毒本身的變異，令Paxlovid這樣的優(yōu)質抗病毒藥物上市即面臨失業(yè)的境地、因為多數高風險人群都是接種過疫苗的。在此之前丙肝、惡黑也出現過類似情況。還有一類有藥無病的情況是有些定義模糊疾病的藥物，被有些人指控為制藥業(yè)販賣疾病。這類藥物通常需要強大的市場推廣才能成功。

AD則是另一個極端，這是一個高度未滿足需求、但技術進步還不足以與疾病抗衡，屬于有病無藥的類別。如果說新冠顯示了現代制藥技術的巨大威力，AD則展現了現代技術的局限和有些疾病的復雜性。Crene是AC Immune開發(fā)，2019年兩個針對早期AD人群試驗的三期臨床CREAD 1、CREAD 2因為獨立監(jiān)察委員會中期分析顯示這兩個試驗成功可能性很小而被提前終止。多數AD是衰老的代價、但少數AD則有明顯的遺傳基礎，比如這類E280A變異人群四十多歲就會出現AD癥狀、而且這個變異與粉狀蛋白代謝有關。以前雖然有多個粉狀蛋白藥物失敗，但業(yè)界多以AD異質性太高、藥物介入太晚作為繼續(xù)探索的理由。上周這個試驗是最可能出現應答的預防試驗（無法更早了）、進行了近10年（受專利限制臨床試驗也不能再長了），但依然無效說明粉狀蛋白假說確實需要重新考慮，最近唯一上市的粉狀蛋白抗體Aduhelm黯然退市也說明粉狀蛋白更可能是AD的一個伴隨現象。

新冠感染是由外源病毒引起，治療目標非常清楚。輝瑞手性拿下高風險未接種疫苗這個最可能出現應答人群，但向更大人群擴展中遭遇邊際遞減效應伏擊。現在英國還有接種疫苗人群的一個大型三期試驗進行中，如果還是陰性那么Paxlovid市場價值會嚴重受損、甚至FDA在多數人已經接種疫苗的現實下EUA這個藥物的決定都會受到一定質疑。AD藥物則反過來、病理高度復雜，藥物開發(fā)從大群開始、最后被逼到E280A變異預防這個最可能成功人群，依然失敗說明我們AD藥物開發(fā)還在雞蛋撞石頭的階段。雖然AD、ALS這種有病無藥的失敗更令人沮喪、尤其是唯一線索還是幻影的情況,但有藥無病也正在成為一個影響廠家回報的現實問題。

搜索

復制