KN412失敗：兼談三期腫瘤治療的Steel Paradigm

2022年7月21日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天默沙東宣布K藥在三期頭頸癌的KN412三期試驗(yàn)中未能達(dá)到主要終點(diǎn)。這個(gè)試驗(yàn)招募780位初次診斷HNSCC患者，比較同步K藥+放化療（鉑類藥物）后使用K藥維持療法與同步放化療沒有K藥參與對(duì)無進(jìn)展生存（EFS）的影響。雖然加入K藥延長了EFS，但區(qū)分沒有達(dá)到事先設(shè)定的統(tǒng)計(jì)顯著閾值。這是默沙東20幾個(gè)所謂“早期腫瘤項(xiàng)目”注冊(cè)試驗(yàn)之一，羅氏的T藥也有一個(gè)HNSCC手術(shù)后作為維持療法的IMvoke010在進(jìn)行中。

【藥源解析】：PD-1藥物在晚期腫瘤已經(jīng)掃蕩結(jié)束、地盤畫的差不多了，現(xiàn)在開始進(jìn)入早期腫瘤。多數(shù)從晚期末線提拔起來的新抗癌藥因?yàn)槎拘蕴箅y以進(jìn)入早期治療，但PD-1因?yàn)橹委煷翱谳^寬甚至可以用于最早期的手術(shù)前治療、前一陣GSK同類藥物在二期dMMR CRC產(chǎn)生100% CR曾引起不小反響。三期腫瘤是腫瘤患者最后一個(gè)可能被治愈的機(jī)會(huì)、多數(shù)腫瘤到了四期就很難治愈了。這也是一個(gè)相對(duì)容易檢測(cè)到的階段、據(jù)估計(jì)70%以上的實(shí)體瘤可以在三期之前發(fā)現(xiàn)。所以這是一個(gè)腫瘤治療的關(guān)鍵戰(zhàn)略要點(diǎn)、相當(dāng)于三國爭霸的赤壁，既有足夠患者又有一定治愈幾率、向更早期和晚期擴(kuò)張也更靈活。

三期腫瘤或者叫局部晚期腫瘤指原位腫瘤已經(jīng)較大，但只有局部轉(zhuǎn)移、全身轉(zhuǎn)移尚未發(fā)生或還沒有達(dá)到檢測(cè)極限，這和末期腫瘤烽煙四起的情況有本質(zhì)區(qū)別。局部治療原位腫瘤不能斬草除根、系統(tǒng)治療如果要達(dá)到清除原位大腫瘤的劑量對(duì)于局部和全身的微轉(zhuǎn)移病灶又有點(diǎn)牛刀殺雞的味道，因?yàn)橄到y(tǒng)腫瘤藥物普遍治療窗口很小這把牛刀可能還會(huì)誤傷鴨和鵝。所以70年代一個(gè)叫做Steel的醫(yī)生提出原位腫瘤與微轉(zhuǎn)移分割治理的策略、被稱為Steel Paradigm。鑒于當(dāng)時(shí)局部治療只有手術(shù)和放療、系統(tǒng)療法只有化療，Steel提出原位腫瘤用系統(tǒng)毒性較小的放療快速清除、而轉(zhuǎn)移病灶用殺傷更徹底但毒性也更大的化療處理，這是同步放化療的起源。

但放化療組合有點(diǎn)八字不合，放療本身免疫激活能力有限、系統(tǒng)化療再殺傷一批免疫細(xì)胞，令系統(tǒng)療效大打折扣。而受毒性限制系統(tǒng)化療治療原位腫瘤對(duì)放療幫助也有限、因?yàn)榇蟛≡钏幬锉┞恫粫?huì)太高，導(dǎo)致同步放化療只在少數(shù)實(shí)體瘤治療有應(yīng)用。隨著新型局部療法和更安全系統(tǒng)療法如PD-1藥物的出現(xiàn)，Steel paradigm也迎來一個(gè)現(xiàn)代化機(jī)會(huì)。和化療相比PD-1藥物更安全、因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)的參腫瘤殺傷也更徹底，而它起效慢、對(duì)大病灶效果差的缺陷可以與局部放療雷厲風(fēng)行的風(fēng)格形成很好互補(bǔ)。在三期肺癌的PACIFIC試驗(yàn)中Imfinzi在使用同步放化療后作為鞏固療法延長19個(gè)月OS、5年生存期提高10%，這是據(jù)我所知PD-1藥物所有適應(yīng)癥中收益最大的治療場(chǎng)景。但遺憾的是這個(gè)巨大成功在今天公布的KN412中并未重現(xiàn)，此前在三期子宮頸癌的類似策略也同樣失敗。

至于失敗原因可能有多種。同步放化療可能損傷了過多的腫瘤特異T細(xì)胞、復(fù)發(fā)可能由少數(shù)對(duì)PD-1耐受的克隆驅(qū)動(dòng)、這個(gè)階段的HNSCC本來免疫原性就不強(qiáng)、臨床終點(diǎn)選擇不合適等等，但這正是發(fā)現(xiàn)新藥的困難所在。找到一個(gè)PD-1抗體并不難、難的是找到PD-1與某個(gè)腫瘤治療場(chǎng)景的相關(guān)性，這是摸著石頭過河與摸著別人過河的區(qū)別。同樣找到一個(gè)老藥的全新應(yīng)用場(chǎng)景比用一個(gè)me-too新藥重復(fù)一個(gè)已知應(yīng)用場(chǎng)景要困難很多，很多事情要同時(shí)正確才能成功、而目前的技術(shù)水平只能通過踩坑試錯(cuò)才能找到一條生路。當(dāng)然這也是探索的價(jià)值所在，如果成功容易也更容易被全球市場(chǎng)接受。