造假論文誤導(dǎo)AD研究16年？

2022年7月24日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：最近幾天一篇2006年《自然》雜志造假論文的消息在國(guó)內(nèi)外引起軒然大波。這篇論文報(bào)道了一個(gè)叫做Aβ*56的粉狀蛋白寡聚體在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中產(chǎn)生，分離后注入正常年輕小鼠會(huì)引起記憶力下降。這雖然不是粉狀蛋白假說的開端，但是首次在眾多粉狀蛋白可能存在狀態(tài)中具體指定一種致病寡聚體、令這個(gè)假說可信度顯著增加。據(jù)說這篇文章過去16年被引用2300次，令這個(gè)領(lǐng)域研究獲得大量科研經(jīng)費(fèi)、也對(duì)制藥業(yè)投入大量人力物力開發(fā)粉狀蛋白藥物起到推波助瀾的作用。現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)地基就打歪了，很多人把怒火發(fā)在Lesné（該文章第一作者，他還有一些其它論文有造假嫌疑）身上。

【藥源解析】：AD和粉狀蛋白研究是一個(gè)主要科學(xué)前沿，任何一個(gè)工作無論如何重要都不應(yīng)該左右這樣一個(gè)大型領(lǐng)域的走向。那么科學(xué)界這一次為何反應(yīng)如此強(qiáng)烈，似乎AD領(lǐng)域所有的壞事都是Lesné一個(gè)人干的？關(guān)鍵問題是很多人曾是/仍是粉狀蛋白假說的信徒、并參與了這個(gè)泡沫的建造，但現(xiàn)在看這個(gè)假說與AD并非十分相關(guān)。如果有個(gè)人出來背起整個(gè)大鍋，其他人的誤判會(huì)在一定程度上得到原諒。

1906年阿爾茨海姆醫(yī)生首次在AD患者尸檢中觀測(cè)到粉狀蛋白斑塊，當(dāng)時(shí)的AD患者是指年紀(jì)較輕就有失智癥狀的人、不是現(xiàn)在的老年失智。雖然30%正常老年人也有粉狀蛋白蓄積，但年輕人還是比較少見的。1991科學(xué)家發(fā)現(xiàn)粉狀蛋白前體（APP）變異導(dǎo)致粉狀蛋白蓄積，這個(gè)假說正式提出、BACE成為熱門靶點(diǎn)。到了2006年這篇文章發(fā)表時(shí)已經(jīng)有了幾個(gè)粉狀蛋白藥物早期臨床失敗，當(dāng)然隨后的十幾年已經(jīng)有多個(gè)不同機(jī)理靶向粉狀蛋白藥物的十幾個(gè)大型三期臨床失敗、制藥業(yè)損失慘重。唯一上市的藥物Aduhelm不僅自己面臨撤市危險(xiǎn)，也讓百健元?dú)獯髠７蹱畹鞍滓驗(yàn)橛卸喾N存在形式所以制藥界盡管失敗多個(gè)大型試驗(yàn)但仍然堅(jiān)信內(nèi)鬼肯定有、只是不知道是哪一個(gè)存在形式，粉狀蛋白只是成藥性差的另一個(gè)表現(xiàn)形式。但今年羅氏粉狀蛋白抗體在有APP變異高危人群的AD預(yù)防試驗(yàn)API ADAD失敗，令粉狀蛋白不再是個(gè)成藥性好壞的問題、而是靶點(diǎn)本身的問題。

造假肯定是錯(cuò)誤的行為，但是即使沒有惡意造假多數(shù)科研結(jié)果也是不可靠的、所以誰的數(shù)據(jù)也不能完全相信。2005年斯坦福大學(xué)的Ioannidis教授發(fā)表一篇題為“Why most published research findings are false”的文章，從理論上指出科研系統(tǒng)的內(nèi)在缺陷。十幾年前制藥業(yè)曾做過幾次大規(guī)模驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明50-60%在主要雜志公開發(fā)表的重要發(fā)現(xiàn)無法重復(fù)，所以誰也不應(yīng)該毫無保留地接受Lesné那篇文章結(jié)論。之所以不斷被引用一是AD太重要了、大家心理上就希望有個(gè)著力點(diǎn)， AD除了粉狀蛋白也實(shí)在沒有像樣的靶點(diǎn)了。二是參與建造泡沫比找到真正靶點(diǎn)容易、甚至比從頭制造一個(gè)泡沫都容易，和現(xiàn)在把鍋都甩給Lesné一樣都是intellectual laziness。

有趣的是整個(gè)事件起源于做空集團(tuán)要找Cassava 公司的粉狀蛋白藥物Simufilam 麻煩，最后拔出蘿卜帶出泥、引發(fā)一系列血案，這本身也提供了一個(gè)窺視AD和所有新藥技術(shù)生態(tài)系統(tǒng)的角度。所有人都依賴其他人的工作、但所有人也都有義務(wù)參與糾錯(cuò)，這是科學(xué)與玄學(xué)的主要區(qū)別。別人犯錯(cuò)誤或造假不等于你就可以停止思考、trust but verify，如果一人造假整個(gè)領(lǐng)域就被誤導(dǎo)16年那么這個(gè)體系也不可持續(xù)。

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