Vicinitas成立：開(kāi)拓小分子藥物新方向

2022年7月29日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

OIP-C

【新聞事件】：今天Vicinitas Therapeutics宣布獲得6500萬(wàn)美元A輪融資，本輪由Deerfield、a16z 領(lǐng)投, Droia Ventures、 GV等參與跟投。Vicinitas的技術(shù)創(chuàng)始人是加州大學(xué)伯克利分校的Nomura教授，所用技術(shù)是與PROTAC機(jī)理類(lèi)似但功能相反的DUBTAC、即通過(guò)誘導(dǎo)DUB(去泛素酶)與底物蛋白結(jié)合而延長(zhǎng)蛋白壽命。除了Vicinitas，Nomura教授還參與諾華的另一個(gè)小分子誘導(dǎo)蛋白相鄰項(xiàng)目（CIP），據(jù)他講現(xiàn)在這些TAC技術(shù)還只是CIP這個(gè)通用策略的冰山一角。Vicinitas與去年哥倫比亞大學(xué)Henry Colecraft教授創(chuàng)建的Stablix A輪資助力度類(lèi)似，Stablix的同樣技術(shù)平臺(tái)叫RESTORAC。

【藥源解析】：生物體和其基本單位細(xì)胞都功能高度復(fù)雜、這也要求其結(jié)構(gòu)高度復(fù)雜，即使功能只是能讓你移動(dòng)速度快10倍的汽車(chē)都需要很多高精密部件精誠(chéng)協(xié)作、可以想象能給你熬毒雞湯的人需要何等復(fù)雜的設(shè)計(jì)。蛋白是細(xì)胞重要組成部分，如果功能過(guò)高、過(guò)低都會(huì)導(dǎo)致疾病發(fā)生，如同汽車(chē)零件設(shè)置有誤差會(huì)導(dǎo)致車(chē)禍。和任何東西一樣蛋白也會(huì)破損，如果無(wú)法修復(fù)細(xì)胞通常會(huì)啟動(dòng)降解機(jī)制回收。有些關(guān)鍵蛋白因?yàn)榛蜃儺惪赡鼙旧碛腥毕荨匆?guī)定應(yīng)該降解，但因?yàn)楸Ａ舨糠止δ芸偙葲](méi)有功能強(qiáng)所以也需要蛋白降解系統(tǒng)特事特辦、網(wǎng)開(kāi)一面，如Vicinitas所關(guān)注的CFTR蛋白。

傳統(tǒng)的小分子藥物一般通過(guò)可逆調(diào)控蛋白催化或信號(hào)傳遞功能起效，但這個(gè)策略有局限。一是有些蛋白如Kras成藥性差，能成藥的化合物活性不夠。二是蛋白通常除了催化、傳遞信號(hào)外還有其它功能，如作為骨架參與蛋白復(fù)合物的生成、傳統(tǒng)小分子難以調(diào)控這部分功能。三是有些蛋白天然濃度很高，而傳統(tǒng)藥物一般要求遠(yuǎn)高于蛋白濃度的暴露才能顯著調(diào)控其功能、這令劑量成為一個(gè)問(wèn)題。有些蛋白、包括Vicinitas關(guān)注的DUB在細(xì)胞內(nèi)能達(dá)到uM濃度，如果想顯著抑制需要幾十uM濃度的藥物。這令毒性風(fēng)險(xiǎn)大增，如果能用催化量藥物一點(diǎn)點(diǎn)把蛋白降解掉則壓力會(huì)小很多。四是有些致病蛋白可能并無(wú)催化功能，比如一個(gè)粉狀蛋白假說(shuō)認(rèn)為其老化是AD的病因。而CFTR這樣蛋白變異則造成穩(wěn)定性下降、功能變化并非主要致病因素。這些蛋白只有改變其濃度才能起到治療效果。

為解決這些傳統(tǒng)藥物缺陷近些年化學(xué)家借用蛋白天然調(diào)控機(jī)制來(lái)用藥物直接控制靶點(diǎn)蛋白的濃度、間接控制其功能。蛋白天生喜愛(ài)社交、加上細(xì)胞內(nèi)因?yàn)榇缤链缃鸬纳姝h(huán)境所以化學(xué)誘導(dǎo)相鄰引發(fā)的蛋白相互作用是實(shí)現(xiàn)功能的重要機(jī)制，而這些機(jī)制可以通過(guò)化合物理性調(diào)控。小分子藥王Revlimid就是一個(gè)拉近CRBN和轉(zhuǎn)錄因子IKZF1/3的所謂分子膠水，多數(shù)腫瘤抗體藥物也是通過(guò)Fc介導(dǎo)的NK細(xì)胞ADCC作用殺傷腫瘤細(xì)胞。最近十幾年各種理性設(shè)計(jì)的CIP策略如多種降解蛋白的TAC技術(shù)、拉近T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的CD3雙抗開(kāi)始進(jìn)入臨床和上市，為更新、更多CIP藥物開(kāi)發(fā)打下一定基礎(chǔ)。

即便有多方面理論和實(shí)踐的支持，DUBTAC這樣源頭創(chuàng)新還是面臨很多不確定性。通過(guò)藥物抑制去泛素化延長(zhǎng)蛋白壽命目前還只是一個(gè)理論可能性、如同說(shuō)抬腿可以登上珠峰，原則上沒(méi)錯(cuò)但還有很多具體工作如標(biāo)記危險(xiǎn)地段、尋找渡過(guò)技術(shù)、如何分配體力等需要大量投入。DUB本身成藥性差，需要不斷篩選各類(lèi)庫(kù)以找到合適先導(dǎo)物并繼續(xù)優(yōu)化。DUBTAC與PROTAC類(lèi)似也需要一系列平臺(tái)相關(guān)評(píng)價(jià)測(cè)試來(lái)確定機(jī)理依賴蛋白壽命改變，這里面可以借鑒PROTAC過(guò)去10年的成果。哪類(lèi)靶點(diǎn)更適合DUBTAC、這個(gè)技術(shù)是否有獨(dú)特毒性、對(duì)選擇性和PK要求有多高等目前也未知。風(fēng)蕭蕭兮易水寒，為開(kāi)拓新方向的壯士點(diǎn)贊。