IL-1抗體肺癌三期臨床再遭敗績(jī)

2022年8月16日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天諾華宣布其IL-1 beta抗體canakinumab在一個(gè)叫做CANOPY-A 的三期臨床未能達(dá)到主要終點(diǎn)DFS。這個(gè)試驗(yàn)招募1382位2、3A、3B期經(jīng)手術(shù)和鉑類藥物治療后的NSCLC患者，比較200毫克 Q3W的Cana與安慰劑比較對(duì)DFS的影響。此前Cana與多西他賽聯(lián)用在轉(zhuǎn)移NSCLC、與K藥聯(lián)用在手術(shù)前用藥已經(jīng)失敗兩個(gè)晚期臨床。受此消息影響開發(fā)同類藥物的Cantargia下滑5%。

【藥源解析】：一個(gè)治療罕見病的細(xì)胞因子抗體、不遠(yuǎn)萬(wàn)里來(lái)治療肺癌，這是什么精神？原來(lái)Cana本是作為一個(gè)抗炎藥物開發(fā)，因?yàn)槟芙档蚳cCRP所以可能降低心血管事件。諾華做了一個(gè)萬(wàn)人CANTOS試驗(yàn)證明cana確實(shí)作為心血管二級(jí)預(yù)防藥物降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，但因?yàn)榘踩詥?wèn)題并未獲得這個(gè)標(biāo)簽。后來(lái)對(duì)CANTOS試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行全面回顧性分析顯示cana降低77%的肺癌發(fā)病率，這是CANOPY系列臨床試驗(yàn)的緣起。

臨床觀察是新藥發(fā)現(xiàn)的重要途徑、但是這個(gè)模式也有它的局限，主要是意外觀測(cè)因?yàn)闆](méi)有嚴(yán)格的邏輯框架很容易把噪音當(dāng)作信號(hào)、這是為什么臨床試驗(yàn)終點(diǎn)要預(yù)設(shè)的原因。當(dāng)然臨床觀測(cè)也產(chǎn)生不少著名藥物，如偉哥。CANTOS試驗(yàn)的另一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)是cana降低高尿酸患者50-60%的痛風(fēng)發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，這個(gè)觀測(cè)后來(lái)在對(duì)照試驗(yàn)中就得到驗(yàn)證。為降低風(fēng)險(xiǎn)通常需要回頭建立完整證據(jù)鏈，如臨床前機(jī)理研究和早期臨床數(shù)據(jù)積累。炎癥與腫瘤發(fā)生確實(shí)有一定關(guān)聯(lián)，但I(xiàn)L1b這個(gè)具體免疫因子與肺癌這個(gè)具體腫瘤的關(guān)系還是比較模糊。

CANTOS招募的是心臟病患者、患者入組前無(wú)腫瘤診斷，看到的信號(hào)是預(yù)防腫瘤的發(fā)生。且不說(shuō)這種釣魚式回顧性分析看到的結(jié)果是否真實(shí)還存疑，即使cana能真正預(yù)防心臟病患者得肺癌用它來(lái)治療已經(jīng)發(fā)生、并經(jīng)過(guò)幾種療法治療過(guò)的復(fù)雜疾病如肺癌還是一個(gè)較大的邏輯跳躍。雖然心臟病與肺癌關(guān)系未知，但這顯然是個(gè)經(jīng)過(guò)一定篩選的人群（沒(méi)心臟病的人群被排除）、跳到所有肺癌患者有個(gè)稀釋過(guò)程。預(yù)防與治療也是不同的任務(wù)，比如新冠疫苗雖然激活新冠病毒免疫反應(yīng)、但只能用于預(yù)防新冠轉(zhuǎn)為重癥，對(duì)新毒株連感染風(fēng)險(xiǎn)都無(wú)法降低，治療只在極特殊的情況下如免疫缺陷患者有零星報(bào)導(dǎo)。腫瘤形成后在自身繁殖能力、抑制免疫系統(tǒng)、打造TME對(duì)外防御等方面都已經(jīng)有了質(zhì)的飛躍，與腫瘤發(fā)生時(shí)的一窮二白不可同日而語(yǔ)。

雖然諾華根據(jù)CANOS試驗(yàn)的意外發(fā)現(xiàn)就開始多個(gè)NSCLC的晚期臨床試驗(yàn)有點(diǎn)冒進(jìn)，但我們也要看到整個(gè)IO 領(lǐng)域本來(lái)就成功率較低。IDO、TIM3、TIGIT這些科班出身的抗腫瘤新藥也在晚期試驗(yàn)中已經(jīng)失敗或還在掙扎，所以不能因?yàn)閏ana的失敗就否定臨床線索作為立項(xiàng)根據(jù)的策略。IL-1b是NLRP3炎癥小體激活后釋放的最終炎癥信號(hào)之一，炎癥小體過(guò)度活躍與人間幾乎所有疾苦都有一定關(guān)聯(lián)、但cana只在病理相對(duì)清晰的罕見病CAPS獲得批準(zhǔn)，這本身應(yīng)該是個(gè)危險(xiǎn)信號(hào)。在NSCLC找出一個(gè)最可能應(yīng)答的人群而不是直接全面開戰(zhàn)可能是更可控的一個(gè)策略，這個(gè)人群如果成功可以有序擴(kuò)大戰(zhàn)果、如果失敗可以及時(shí)止損。本壘打永遠(yuǎn)是個(gè)誘惑、除非你能意識(shí)到擊中來(lái)球有多么困難。