FDA批準Auvelity: when you can’t put all properties in one molecule

2022年8月20日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,精神疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

OIP-C

【新聞事件】：今天FDA批準了Axsome的NMDA受體拮抗劑右美沙芬與安非他酮的緩釋復方組合Auvelity用于治療成人重癥抑郁，成為首款口服治療抑郁的NMDA受體拮抗劑。在GEMINI試驗中，Auvelity比安慰劑顯著改善第6周MADRS分值、達到主要終點。Auvelity起效很快，在第一周已經(jīng)與安慰劑有顯著區(qū)分。在ASCEND試驗中，Auvelity比安非他酮緩釋片顯著改善6周平均MADRS分值。Auvelity主要副作用是眩暈、頭疼等中樞癥狀，此前獲得FDA優(yōu)先審批資格和突破性藥物地位。

【藥源解析】：重癥抑郁是個常見大眾病，全球約有3億患者、其中大部分對已有一線療法應答不好。氯胺酮是第一個上市的NMDA受體調(diào)控劑、但是個吸入制劑。后來有人試圖尋找藥代性質(zhì)更好的NMDA受體拮抗劑，但目前尚未成功案例。Biohaven今年被輝瑞收購，但主要是因為偏頭痛藥物、當年的NMDA項目已經(jīng)終止。Naurex找到一個口服NMDA受體拮抗劑rapastinel，后被艾爾健收購、但這個產(chǎn)品連續(xù)失敗三個三期臨床（并在同一天公布），也已經(jīng)停止開發(fā)。

可見NMDA受體拮抗劑并非一個完全清楚的抗抑郁機理，理性藥物設(shè)計是有難度的。右美沙芬是嗎啡衍生物，除了NMDA還有調(diào)控包括sigma-1受體的諸多功能。安非他酮也是一個抗抑郁藥物，但在這個復方里主要功能是抑制Cyp2D6、以降低右美沙芬的代謝速度。這和最近上市的新冠藥物paxlovid的設(shè)計類似，利托那韋也是一個抗病毒藥物但在paxlovid這個復方里主要功能是cpy抑制劑、利托那韋的這個功能以前也被用在在HIV雞尾酒療法里。這個通過輔助藥物改變主要成分代謝的設(shè)計思路貫穿新藥設(shè)計，比如L-dopa在外周代謝激活（生成多巴胺）的副作用可以通過加入卡比多巴抑制、青霉素的水解可以通過加入β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抑制抑制等等。

藥物設(shè)計里有一句著名的廢話是我們可以得到所有需要的性質(zhì)，但無法put all properties in one molecule，意思是優(yōu)化這個性質(zhì)就會失去那個性質(zhì)、無法找到一個具有所有成藥性質(zhì)的全才化合物，實際是設(shè)計失敗的意思。如果右美沙芬抗抑郁的唯一機制是拮抗NMDA受體，那么結(jié)構(gòu)改造改善PK是最好的策略、也是完全可以做到的，這不僅避免了藥物藥物相互作用這個不利后果、專利也更清楚。但根據(jù)rapastinel的教訓這種結(jié)構(gòu)改造失去抗抑郁療效的概率很高，所以廠家退而求其次、加入一個cyp抑制劑保護主力隊員。

Auvelity這種改變主要成分代謝的組合成功率相對高一些，也有人試圖用輔助藥物緩解主要成分的副作用、尤其是中樞神經(jīng)這種新機理非常罕見的領(lǐng)域。比如最近在精分三期臨床意外成功的KarXT就是利用外周膽堿受體拮抗劑曲司氯銨消除蕈毒膽堿受體M1/M4雙激動劑xanomeline的外周副作用，Alkermes的精分藥物Lybalvi則是用阿片受體拮抗劑Samidorphan控制奧氮平的體重增加副作用。但這個策略也經(jīng)常失敗，默沙東曾豪賭一個叫做Tredaptive的心血管藥物，設(shè)計是用前列腺素受體拮抗劑Laropiprant控制煙酸皮膚瘙癢的副作用。結(jié)果2013年在一個大型的三期臨床實驗和他汀類藥物相比不僅沒有任何優(yōu)勢，還增加了不良反應。Alkermes重金投入的抗抑郁組合ALKS5461也在三期勝少負多上市失敗。這種用一把刷墻刷子修改另一把刷墻刷子過于粗糙造成缺陷的策略難度很大，最好還是換一把更精細的刷子、Sage的神經(jīng)甾體GABA受體調(diào)控劑Sage217有望成為重癥抑郁的全新機理單方藥物。