FDA專家組7：2支持漸凍癥藥物AMX0035

2022年9月8日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天美國FDA外部專家以7：2的較大優(yōu)勢支持Amylyx公司的ALS（治療肌萎縮側(cè)索硬化，漸凍癥）藥物AMX0035（苯丁酸鈉和牛磺酸二醇口服固定組分組合）的已有證據(jù)足以支持這個藥物上市用于ALS治療。AMX0035在一個二期臨床試驗中在標(biāo)準(zhǔn)療法背景上比安慰劑改善2.2分ALS評分、并延長4.8個月壽命。Amylyx新分析顯示如果考慮到24周后安慰劑患者也開始用藥，AMX0035可能延長9.7個月壽命。但是因為這個二期臨床數(shù)據(jù)分析除去兩位死亡患者（如果包括這兩人用藥組與安慰劑差別達不到統(tǒng)計顯著區(qū)分），所以今年三月同一專家組曾以6：4不支持該藥。這個產(chǎn)品還有一個叫做Phoenix的三期臨床在進行中，如果本月FDA以AA通道批準(zhǔn)這個藥物但Phoenix試驗失敗、Amylyx承諾將撤市這個產(chǎn)品。

【藥源解析】：ALS被大眾熟知是因為幾年前的冰桶挑戰(zhàn)，最近京東的一位年輕高管得了ALS開始自救也引起廣泛關(guān)注。ALS是個高度致死疾病，美國目前只有兩個療效一般藥物上市。不久前AMX0035獲得加拿大監(jiān)管機構(gòu)的批準(zhǔn)有條件上市，但加拿大有條件上市要求略低于美國（promising vs substantial evidence）。ALS的發(fā)病機理未知，90%的ALS為偶發(fā)性， 10%是家族性、其中SOD1變異占家族性ALS的10-20%。去年百健和Ionis合作開發(fā)的SOD1藥物Tofersen錯過三期臨床一級終點令醫(yī)生和患者大失所望，但FDA最近也受理了這個產(chǎn)品的新藥上市申請。

ALS機理復(fù)雜、異質(zhì)性很高，Tofersen這樣高度靶向的藥物也在目標(biāo)人群療效有限，任何藥物在更復(fù)雜的all comer人群顯示療效都更加困難。苯丁酸鈉和牛磺酸二醇都是上市藥物、也都曾經(jīng)在臨床試驗中用于ALS治療，安全性是這個組合的優(yōu)勢。AMX0035號稱是通過修復(fù)線粒體功能起效，但這顯然是個非常模糊的概念、多數(shù)專家認(rèn)為工作機理有待研究。苯丁酸鈉和牛磺酸二醇都是多機理藥物，組合起來更是一套王八拳、能讓ALS這個老師傅亂了陣腳也是一個不大不小的奇跡。

Amylyx兩名聯(lián)合創(chuàng)始人創(chuàng)建該公司時還只是20出頭的大學(xué)生，雖然沒有制藥經(jīng)驗、但也沒有什么束縛。后來公司雖然增加了資深業(yè)界人士，但這兩位年輕人仍然還是決策者。這也說明新藥發(fā)現(xiàn)盡管十分復(fù)雜、但道理卻不一定很多，機理多樣性是整個領(lǐng)域進步的核心驅(qū)動力、尤其是ALS這樣誰也沒有頭緒的復(fù)雜疾病。這個認(rèn)知很多從業(yè)多年的人憑經(jīng)驗已經(jīng)意識到，但MIT的金融學(xué)專家Andrew Lo從理論上給與了支持、他的一個學(xué)生還根據(jù)這個理論成立了BridgeBio。如《愛麗絲漫游仙境中》所寫"If you don't know where you're going, any road will take you there."。

FDA不一定聽從專家組意見、但一般會，尤其是ALS這樣高度致死疾病FDA通常會在保證安全性的基礎(chǔ)上顯示較大靈活性。同樣療效證據(jù)有限、安全性更差、并遭到專家組全票反對的Aduhelm都能通過FDA神經(jīng)藥物部，AMX0035本月批準(zhǔn)上市應(yīng)該是沒問題的，但是Phoenix能否成功可就不一定了。如果失敗AMX0035公司今天承諾將撤市該產(chǎn)品，但患者必然會激烈反對、給FDA施壓，重現(xiàn)當(dāng)年貝伐單抗從TNBC撤市的局面。

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