Codebreak變Heartbreak:Kras抑制劑未能延長OS

2022年9月14日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：剛剛結(jié)束的ESMO年會上安進公布了其Kras G12C抑制劑Lumakras在一個叫做Codebreak 200的三期臨床結(jié)果。這個試驗招募345位Kras G12C變異經(jīng)過化療或免疫療法治療后進展的肺癌患者，比較Lumakras與多西他賽對PFS的影響。雖然Lumakras比多西他賽延長一個月的PFS、達到一級終點，但錯過關(guān)鍵的二級終點OS、甚至數(shù)字上Lumakras要更差（10.6對11.3個月）。安全性方面雖然Lumakras比多西他賽略好，但也有33%患者發(fā)生3級以上毒副反應、8位患者因為肝損傷退組。此前FDA已經(jīng)根據(jù)應答率加速批準了Lumakras，CB200是轉(zhuǎn)成正式批準的驗證試驗。

【藥源解析】：Kras是最老牌致癌基因、一直被認為是腫瘤帝國的帶頭大哥，Kras也是最有名的不可成藥靶點、直到2013年意外發(fā)現(xiàn)這個酶的一個密室結(jié)合位點，這個系列試驗叫做Codebreak可能是指同時破解成藥策略和腫瘤中心控制系統(tǒng)這兩個密碼。但Kras也因為其蛋白三級結(jié)構(gòu)活性與失活構(gòu)象轉(zhuǎn)換如同一個跳動的心臟、當然也因為Kras在腫瘤生長的重要地位被稱作是腫瘤跳動的心臟，不幸的是這個試驗結(jié)果更像一個Heartbreak。盡管Lumakras在早期臨床顯示不錯應答率、并因此通過AA通道獲批，但應答不夠持久是一個早就知道的事實。這個三期臨床的應答率和PFS時間都短于CB100，這是三期更復雜人群常見的結(jié)果、當然也可能是中值回歸規(guī)律起了一定作用。

Lumakras是一個靶向療法、只針對Kras G12C變異人群、而多西他賽理論上對所有快速分裂細胞殺傷一視同仁，所以Lumakras應該更安全、但這個試驗顯示二者副作用并沒有天壤之別。療效方面Lumakras與多西他賽比如同短跑選手與十項全能選手比百米，也應該更好才對。雖然PFS和應答率小勝，但最關(guān)鍵的OS卻被逼平。安進的解釋是這個試驗本來要招募650位患者、但FDA去年建議減少到345，結(jié)果無法看出微小的OS優(yōu)勢，另外進展后交叉用藥也掩蓋了Lumakras的收益。但這種馬后炮難以服人，尤其是數(shù)字上Lumakras的OS收益略差。至于交叉用藥是否掩蓋了OS收益沒人能知道，可能有、也可能沒有，僅根據(jù)PFS的一個月收益就說更可能有OS收益沒有道理。這個結(jié)果唯一能說明的是Lumakras二線用還是三線用效果一樣，因為Lumakras一個月1.8萬美元、而多西他賽只有2千美元，所以先用哪個對支付部門還是有很大影響的。當然Lumakras是個口服藥物、而多西他賽要靜脈滴注，但這個使用方便性值多少錢就要看支付部門的財力了。

Kras的一些早期數(shù)據(jù)已經(jīng)顯示這個老大在腫瘤并非說一不二， 1/3 Kras變異細胞的Kras RNA被敲低照樣生長。早期臨床證明同樣Kras變異，CRC對藥物應答率比肺癌低很多，即使肺癌的應答也比較短暫、說明能代替Kras G12C的機制可以在較短時間內(nèi)產(chǎn)生。抑制Kras理論上只能抑制腫瘤增長、不能殺死已經(jīng)存在的腫瘤，但實際上腫瘤細胞這種關(guān)鍵通路被抑制還是會因為各種原因死去、這也是CB200能看到28%應答率的原因。但這種間接殺傷與腫瘤細胞的具體生活環(huán)境有關(guān)，晚期二線的高異質(zhì)性很難保證高應答率。當然這些復雜性也給后面的Kras抑制劑一些想象空間，Lumakras雖然最先上車但誰能找到最好座位還有待觀察。

CB200試驗給我們最清晰的教訓是腫瘤藥物研發(fā)靶點和策略選擇的艱難。Kras在這個試驗之前對任何人來說都是無可爭議的優(yōu)質(zhì)靶點、在腫瘤領(lǐng)域的地位如同哥德巴赫猜想在數(shù)學中的地位，很多人認為只要Kras成藥性問題解決腫瘤治療會有質(zhì)的飛躍。反觀多西他賽的大哥紫杉醇臨床前效果非常一般、要不是NCI植物篩選項目實在沒有拿得出手的結(jié)果估計根本就進不了臨床，但紫杉醇到了臨床卻顯示驚人的廣譜療效。同樣的故事也在PD-1等超級重磅藥物演繹過，而兩個半大孩子卻馬上可能上市一個ALS新藥。制藥的江湖一言難盡。

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