為何FIC新藥發(fā)現(xiàn)如此艱難

2022年9月17日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

有關me too、BIC、FIC策略的討論一直都有，在行業(yè)低谷的現(xiàn)在尤其熱烈。因為市場對me too和BIC的接受度較低所以人們自然想到更高大上的FIC，但是此前多數人避開FIC是有原因的。今天我們以小分子為例談一下FIC有哪些難點。我們這里說的是真正的FIC、即你是第一個開發(fā)某個全新靶點藥物的企業(yè)。已經有了先導物和評價體系、只是還沒有藥物上市的靶點不在討論之內，這類藥物開發(fā)也不容易但還是比純FIC簡單。

1. 未滿足醫(yī)療需求
任何創(chuàng)新都是要解決某個社會需求，但這個需求與現(xiàn)在技術水平要匹配。長生不老、治愈腫瘤都是真實存在的醫(yī)療需求，但現(xiàn)在世界上銷售最好的藥物也只能延長某類特定病人幾個月壽命、所以現(xiàn)在的技術做不到一勞永逸地解決所有問題。而真正的未滿足需求并非十分明顯，因為患者和醫(yī)生與新藥發(fā)現(xiàn)前端的科研人員語言不通、交流有限。找到一個與技術匹配的真實需求并非易事，這個問題已經引起業(yè)界關注。

2. 靶點選擇
靶點選擇可能是最難、最關鍵的一步。靶點是個相對年輕的概念，早期新藥發(fā)現(xiàn)依賴整體動物的表型改變或民間使用天然物質的經驗。靶點發(fā)現(xiàn)有多種途徑，最可靠的靶點來源是人體基因學數據、尤其是有一定量效關系的靶點。這個辦法最經典的成功案例是PCSK9，但這類靶點十分罕見。更多的靶點來自動物實驗比如基因敲除、敲低、敲入等技術可以看到細胞或動物表型變化，這樣可以把某個基因缺失與某個疾病關聯(lián)起來。類似的技術包括RNA敲低、抗體阻斷等。現(xiàn)在CRISPR技術可以大規(guī)模系統(tǒng)敲低大量基因而可以作為體內篩選技術。另一個發(fā)現(xiàn)靶點的技術是先找到引起目標表型變化的化合物，但通常還需要找到它的分子靶點以降低開發(fā)風險。

3. 靶點確證
靶點確證是個非常模糊的概念。俠義的定義指靶向這個靶點的藥物真正有治療價值，這一般要到二期臨床才能看出來。但實際上很多靶點在多個藥物上市后還存疑，比如列汀藥物是否通過抑制SGLT2降低心血管事件、紫杉醇是否通過終止有絲分裂而殺傷腫瘤現(xiàn)在還有爭議。實際工作中廣義的定義指用任何化學或生物干預手段能在某個模型系統(tǒng)看到期望的表型變化，選用什么確證工具、建立模型系統(tǒng)、確定疾病相關表型都是考研經驗和能力的事情。

4. 尋找先導物
與me too、BIC面臨的情況不同，F(xiàn)IC項目要自己尋找先導物。如果把新藥比作鉆石，那么me too、BIC就相當于把別人發(fā)現(xiàn)的鉆石再繼續(xù)打磨一番。而FIC則是要從找鉆石礦開始，對于小分子藥物來說這個礦就是化合物庫。一個化合物庫里面是否有調控新靶點的先導物誰也無法預測，如同沒人能看出一個山頭是否能藏有鉆石。但是因為蛋白在演化過程中通過類似模塊組裝而成，所以很多蛋白有一定相似性、這為高通量篩選（HTS）提供了物質基礎。當然這個相關性也令藥物選擇性成為一個重要的優(yōu)化障礙，靶向A的藥物可能擊中意想不到的靶點delta。

蛋白之間雖然有相似性、但關系有近有遠，所以這個庫的多樣性對于新靶點篩選十分重要，多樣性越高能覆蓋的新靶點范圍越廣。大藥廠因為歷史悠久、做過的項目繁雜，所以化合物庫有著得天獨厚的優(yōu)勢。但最近一些新技術如DEL、組合化學令化合物庫能較快生成，類藥性這個25年前提出的設計理念也被用在這些新庫的設計、大藥廠老庫有些化合物成藥性質則較差。另外隨著合成技術和產業(yè)鏈的完善很多廠家和學術單位也提供新化合物庫，但專利是個問題。

確定一個礦就可以篩粗礦石，就是HTS。HTS本身并不復雜，但是從粗礦石中挑選可塑之才卻是一個非常復雜的問題、這個過程叫做hit-to-lead（H2L）。任何篩選方法都不可能100%特異和準確，所以這些苗頭化合物需要嚴格的遴選。有些樣品可能化合物不穩(wěn)定發(fā)生降解，真正活性物質并非原來合成的化合物、著名哮喘藥物色甘酸鈉就是一個雜質。有些化合物通過非特異機制與靶點結合、很難優(yōu)化，這類化合物統(tǒng)稱PAINS、要區(qū)別對待。即使?jié)饷即笱鄣拿珙^化合物也要經過各種所謂的反向篩選，以確保這個結構類型可以繼續(xù)優(yōu)化、所觀測到的表型變化確實來自對目標靶點的調控。

事實上這個階段最重要的一個工作是確定MOA，如莎翁所言“all that glitters isn’t gold”，如果你誤選了一塊反光的啤酒瓶子底兒、什么復雜工藝也打磨不出鉆戒。這個階段一個特殊情況是化合物質量有待優(yōu)化、評價體系也不健全，所以非常考驗團隊的能力和協(xié)作精神。而BIC項目評價體系已經很完善，結果不好肯定是化合物的事兒。甚至有些先導物也是別人徹底鑒定過的，那就更簡單了。

5. 先導物優(yōu)化、臨床開發(fā)、商業(yè)化
拿到先導物如同拿到一個鉆石半成品，繼續(xù)打磨（先導物優(yōu)化）可以成為商業(yè)鉆石、這方面很多企業(yè)都有了一定經驗。但是FIC臨床開發(fā)因為沒有參照也是非常復雜，沙利度胺經歷幾十年的大起大落才成為小分子藥王。甚至FIC的市場建立都非常復雜，沒有默沙東的市場擴展他汀未必能成為快要加到自來水里的大眾藥物。