Art of impossible：Lecanemab擊中粉狀蛋白練門(mén)

2022年9月28日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天百健和衛(wèi)材宣布其粉狀蛋白抗體Lecanemab（曾用名BAN2401）在一個(gè)叫做CLARITY AD的三期臨床達(dá)到一級(jí)終點(diǎn)和主要二級(jí)終點(diǎn)。這個(gè)試驗(yàn)招募1795位早期阿爾茨海默癥患者（包括輕度認(rèn)知障礙MCI和AD），結(jié)果用藥18個(gè)月Lecanemab比安慰劑顯著改善CDR-SB分值。雖然療效一般（總分18分、改善0.45分），但區(qū)分高度統(tǒng)計(jì)顯著（p<0.00005）。主要不良反應(yīng)ARIA-E用藥組發(fā)生率為12.5%、安慰劑組為1.7%，ARIA-H分別為17%和8.7%。有癥狀A(yù)RIA-E、ARIA-H兩組則分別為2.8%、0%和0.7%、0.2%。Lecanemab此前已經(jīng)申請(qǐng)加速審批，衛(wèi)材將根據(jù)這個(gè)數(shù)據(jù)申請(qǐng)正式上市。這個(gè)試驗(yàn)的詳細(xì)結(jié)果將在今年11月底的一個(gè)學(xué)術(shù)會(huì)議上公布。

【藥源解析】：AD是現(xiàn)在最大、增長(zhǎng)最快的未滿足醫(yī)療需求之一，目前為止沒(méi)有任何藥物能逆轉(zhuǎn)或緩解惡化速度。人體和動(dòng)物基因?qū)W研究顯示粉狀蛋白合成與AD直接相關(guān)，但基因?qū)W并不能預(yù)測(cè)蛋白的行為，所以在什么時(shí)候、以何種方式、清除哪種形式的粉狀蛋白可以產(chǎn)生足夠的療效是個(gè)操作層面的挑戰(zhàn)。過(guò)去20年抑制粉狀蛋白合成和清除不同形態(tài)、不同階段粉狀蛋白的藥物無(wú)一例外在晚期臨床試驗(yàn)失敗（Emerge后來(lái)的成功是試驗(yàn)終止后的逆向分析）。如果CLARITY AD數(shù)據(jù)經(jīng)得起考驗(yàn)，那么Lecanemab將成為首個(gè)沒(méi)有爭(zhēng)議靶向粉狀蛋白的藥物。因?yàn)锳D的高需求和缺少可靠靶點(diǎn)，這是一個(gè)重要突破。

與百健、衛(wèi)材剛剛撤市的全人源抗體Aduhelm不同、Lecanemab是一個(gè)人源化粉狀蛋白抗體，與其它所有進(jìn)入臨床的粉狀蛋白抗體的結(jié)合區(qū)都不一樣。如果這是產(chǎn)生療效的根本原因，那么粉狀蛋白的練門(mén)在制藥業(yè)的不懈努力下終于被找到。Lecanemab在二期臨床也看到類(lèi)似療效，但因?yàn)榘l(fā)生過(guò)一些故事也曾引起業(yè)界人士擔(dān)憂。比如當(dāng)時(shí)有些國(guó)家藥監(jiān)部門(mén)要求把APOE4攜帶者排除在最高劑量組外，這導(dǎo)致APOE4攜帶者人數(shù)在顯示療效的高劑量組顯著高于安慰劑組。另外有的劑量組雖然也降低粉狀蛋白水平但未能比安慰劑更好改善認(rèn)知功能、降低粉狀蛋白水平下降與認(rèn)知功能改善不完全同步也令人懷疑療效是否與粉狀蛋白有關(guān)。今天這個(gè)試驗(yàn)ARIA-E發(fā)生率用藥組明顯高于對(duì)照，這可能成為一個(gè)揭盲因素（患者發(fā)生副作用會(huì)知道自己被分在用藥組）。因?yàn)榭吹降寞熜Р⒉淮螅?8分只改善0.45分），所以任何微小系統(tǒng)誤差都可能導(dǎo)致一個(gè)統(tǒng)計(jì)區(qū)分顯著但并非粉狀蛋白相關(guān)的表面療效。

0.45分改進(jìn)是否有臨床價(jià)值也會(huì)引起一些討論，尤其考慮到這樣新藥通常不會(huì)很便宜。而中輕度AD患者群巨大，所以會(huì)給支付部門(mén)造成巨大壓力，Aduhelm就是FDA批準(zhǔn)后被老年醫(yī)保給趕出市場(chǎng)的。因?yàn)镕DA最近對(duì)退行性神經(jīng)疾病藥物態(tài)度非常友好（批準(zhǔn)爭(zhēng)議很大的Aduhelm、二審ALS藥物AMX0035），所以Lecanemab獲批上市的機(jī)會(huì)不小。Lecanemab的優(yōu)勢(shì)是療效從統(tǒng)計(jì)分析看非常可靠，至于是否有臨床意義那是見(jiàn)仁見(jiàn)智的事情、就說(shuō)AD這樣疾病任何療效都有意義也會(huì)得到很多人的支持。如果Lecanemab能上市成為一個(gè)大產(chǎn)品，那么從這里繼續(xù)優(yōu)化會(huì)變得更加容易、這個(gè)事件也可能加速整個(gè)生物醫(yī)藥周期的回暖。

對(duì)新藥發(fā)現(xiàn)來(lái)說(shuō)成藥性是靶點(diǎn)的一個(gè)重要性質(zhì)，傳統(tǒng)的不可成藥靶點(diǎn)指胞內(nèi)蛋白因?yàn)楹芏喾肿恿枯^大配體無(wú)法進(jìn)入細(xì)胞所以活性是個(gè)主要不可成藥因素。但是不可成藥有多個(gè)面孔，激酶抑制劑的開(kāi)發(fā)通常活性不是問(wèn)題、更多時(shí)候選擇性是主要障礙。粉狀蛋白的故事則說(shuō)明從同一基因表達(dá)蛋白的多個(gè)形式中找到致病蛋白也是一個(gè)考驗(yàn)判斷和耐心的事情。攻克低成功率挑戰(zhàn)是一門(mén)獨(dú)特的藝術(shù)，我本人從事的有機(jī)合成領(lǐng)域的頂級(jí)高手（比如Phil Baran教授）能夠在多數(shù)人認(rèn)為不能的反應(yīng)中找出少數(shù)經(jīng)過(guò)足夠（但有限）嘗試可能成功的反應(yīng)，從而大大縮減合成路線長(zhǎng)度。雖然這種看似不可能任務(wù)一旦完成意義非凡，但是如果判斷失誤或不能及時(shí)止損也是代價(jià)非凡。為百健、衛(wèi)材的判斷和耐心點(diǎn)贊，也恭喜AD終于看到一絲曙光。

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