2022年諾獎(jiǎng)化學(xué)獎(jiǎng)授予點(diǎn)擊化學(xué)

2022年10月5日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【藥源解析】：今年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予美國(guó)Scripps研究所的K. Barry Sharpless教授、丹麥哥本哈根大學(xué)的Morten Meldal教授以及美國(guó)斯坦福大學(xué)的Carolyn R. Bertozzi教授。其中，Sharpless教授、Meldal教授獲獎(jiǎng)原因是在點(diǎn)擊化學(xué)（click chemistry）研究中做出的卓越貢獻(xiàn)獲獎(jiǎng)，而Bertozzi教授則因開拓生物正交化學(xué)（bioorthogonal chemistry）領(lǐng)域而獲獎(jiǎng)。

【新聞事件】：Sharpless教授曾因不對(duì)稱合成技術(shù)獲得一次炸藥獎(jiǎng)，此番獲獎(jiǎng)成為第五位獲得兩次諾獎(jiǎng)的科學(xué)家。有趣的是多數(shù)兩次獲獎(jiǎng)都與化學(xué)有關(guān)，包括居里夫人獲得化學(xué)和物理學(xué)獎(jiǎng)、Pauling獲得化學(xué)獎(jiǎng)和和平獎(jiǎng)、和測(cè)序大師Sanger，Woodward如果不是英年早逝很多人認(rèn)為會(huì)獲得1981年的化學(xué)獎(jiǎng)。點(diǎn)擊化學(xué)是2000年左右提出的概念，當(dāng)時(shí)有機(jī)合成化學(xué)主要關(guān)注復(fù)雜天然產(chǎn)物的全合成和復(fù)雜化學(xué)鍵的搭建。Sharpless教授認(rèn)為高難度的碳碳鍵搭建應(yīng)該由自然界演化過程搞清楚，而化學(xué)家更應(yīng)該關(guān)注相對(duì)簡(jiǎn)單的碳-雜原子鍵的構(gòu)建。據(jù)我記憶點(diǎn)擊化學(xué)的概念首次在ACIEE的一篇綜述提出，我司2001年有幸在這篇綜述發(fā)表不久邀請(qǐng)Sharpless教授給一個(gè)有關(guān)點(diǎn)擊化學(xué)的講座，剛剛進(jìn)入工業(yè)界的筆者深受震撼。記得我聽完講座后與一位資深藥物化學(xué)家談起這個(gè)報(bào)告說化學(xué)界極少有人在這個(gè)水平思考化學(xué)問題。

21世紀(jì)初有機(jī)合成處于一個(gè)追求復(fù)雜分子合成和高難碳碳鍵構(gòu)建的時(shí)期，但Sharpless教授意識(shí)到這種與大自然競(jìng)爭(zhēng)的做法并不合時(shí)宜。他回憶看一個(gè)研究生做疊氮化合物與炔形成三氮唑的反應(yīng)，反應(yīng)突然失控爆炸、整個(gè)通風(fēng)櫥都彌漫著三氮唑產(chǎn)物的白色粉末，他驚嘆到“nice solid!”。他意識(shí)到有些化學(xué)反應(yīng)底物雖然平時(shí)非常惰性，但遇到彼此時(shí)會(huì)類似烈火遇干柴、發(fā)生爆發(fā)性反應(yīng)。他命名此類反應(yīng)點(diǎn)擊化學(xué)，可以在非常溫和的條件下形成共價(jià)化學(xué)鍵。我估計(jì)他當(dāng)時(shí)也沒有意識(shí)到點(diǎn)擊反應(yīng)的廣泛應(yīng)用，只是覺得這是與當(dāng)時(shí)低溫、無(wú)氧、無(wú)水的復(fù)雜反應(yīng)完全不同的一類化學(xué)反應(yīng)。但后來化學(xué)生物學(xué)的快速發(fā)展把這類反應(yīng)應(yīng)用到室溫、水溶液的生物系統(tǒng)，在這個(gè)環(huán)境下當(dāng)時(shí)最有威力的各種化學(xué)反應(yīng)都無(wú)能為力。而點(diǎn)擊化學(xué)雖然從化學(xué)家的眼光看平淡無(wú)奇，但在細(xì)胞環(huán)境下卻非常有效、比如Sharpless教授最早發(fā)現(xiàn)的三氮唑合成（其實(shí)50年代就已知的化學(xué)反應(yīng)、只是當(dāng)時(shí)并未意識(shí)到其威力）和幾個(gè)Diels-Alder反應(yīng)可以非常有效地把化合物結(jié)合的靶點(diǎn)蛋白從細(xì)胞lysate里面撈出來。這對(duì)鑒定你先導(dǎo)物的靶標(biāo)蛋白起到?jīng)Q定性的作用，而MOA是現(xiàn)代藥物化學(xué)最基本的要求之一。

第一次聽Bertozzi教授的講座是1997年，她當(dāng)時(shí)以脫口秀的熱情和幽默講解正交化學(xué)反應(yīng)的工作，記得她的一條曲線連續(xù)記錄幾十天的數(shù)據(jù)、但中間有幾個(gè)小時(shí)的空缺她開玩笑說那個(gè)學(xué)生需要洗個(gè)澡。她當(dāng)時(shí)利用的反應(yīng)是羥胺與酮基在生理?xiàng)l件下形成Oxime，當(dāng)時(shí)覺得太巧妙了。后來Bertozzi教授又開發(fā)了降解膜上蛋白的Lytac技術(shù)、并成立Lycia公司，后者與禮來達(dá)成16億美元的合作。這兩年因?yàn)樾鹿趯?duì)世界的嚴(yán)重影響，所以很多人包括本人在內(nèi)都認(rèn)為因?yàn)榛瘜W(xué)修飾RNA堿基是mRNA疫苗的核心技術(shù)所以應(yīng)該獲得諾獎(jiǎng)。但細(xì)胞環(huán)境下的化學(xué)反應(yīng)、包括點(diǎn)擊化學(xué)和生物正交反應(yīng)對(duì)闡明藥物作用機(jī)理的重要作用確實(shí)是名致實(shí)歸。

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