Courage to stand alone：再談點擊化學獲諾獎

2022年10月8日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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Sharpless教授憑借點擊化學二度獲得諾貝爾化學獎和他以前在天大一個有關(guān)創(chuàng)新的講座在網(wǎng)上引起廣泛討論，這個工作獲獎主要是因為顛覆了本人從事的有機合成領(lǐng)域所以筆者有一些切身體會與讀者分享。

生物界為爭奪有限資源在漫長的演化過程中發(fā)明了大量結(jié)構(gòu)復雜的天然產(chǎn)物，曾經(jīng)一度認為有機化合物只能由生物體合成、人類是無法在實驗室中合成有機物的。沃勒合成尿素打破了這個認知，有機合成從此開始。在一代代大師的努力下一個個高度復雜的天然產(chǎn)物被人工合成，開始的時候因為人工合成可以在天然資源枯竭后仍然可以生產(chǎn)救命藥物所以這些成就受到社會的普遍認可。到了上世紀90年代有機合成達到頂峰，業(yè)界共識是只要有足夠資源任何復雜化合物都可以人工合成，所以有機合成被認為是個成熟學科、已經(jīng)沒有繼續(xù)發(fā)展的空間。面對這個獨孤求敗的中年危機，有人繼續(xù)尋找更復雜的天然產(chǎn)物以證明我們還能合成更高難化合物。比如90年代分離到一類高度復雜的所謂CP化合物，立即如強心劑一般成為主要化學家證明自己實力的靶子。

有機合成歷史上是一個類似跳水、體操的競技學科，多數(shù)人在追求、欣賞高難動作的優(yōu)雅完成，很多人對點擊化學這樣簡單反應(yīng)能獲諾獎感到驚訝正是這個思維的一個反映。有機合成能存在這么長時間是因為它也有一定的社會價值，比如為制藥行業(yè)培訓藥物化學家、發(fā)現(xiàn)新反應(yīng)、偶爾也合成一些有用的藥物，如紫杉醇的半合成。但不可否認的是有機合成更多的是追求刺激，對新性質(zhì)、新功能重視不足。對天然產(chǎn)物全合成價值的質(zhì)疑很早就有，業(yè)界的一個主流辯解是證明人工能合成一個復雜化合物、所謂的establish the fact是一個從0到1的跳躍，即使效率很低也為將來更高效合成打下基礎(chǔ)。但天然藥物真正工業(yè)生產(chǎn)用全合成的還是不多、當然你可以說我們繼續(xù)修煉合成技術(shù)可能有一天以比提取更低成本生產(chǎn)紫杉醇。為了能合成最復雜化合物，當時的主流化學界在尋找能在復雜化學環(huán)境下形成高難碳碳鍵的反應(yīng)。

Sharpless教授認為以極低效率合成極高復雜性化合物并非化學家該做的事、這是自然界需要做的事，化學家應(yīng)該尋找溫和條件下就以極高效率和特異性發(fā)生的反應(yīng)、即使要犧牲一定復雜性。這個現(xiàn)在看起來順理成章的理念因為上面提到的問題在當時并沒有得到廣泛接受，大家都在比賽誰能第一個合成最新發(fā)現(xiàn)的熱門天然產(chǎn)物。衡量一個化合物復雜程度的正是它的合成難度，主要是碳骨架的構(gòu)建難度。碳碳鍵的合成因為熱力學上自由能降低有限，很多反應(yīng)是從一個碳碳鍵變成另一個、自由能幾乎沒變化（有時靠離子化、溫度變化搞點外快）。動力學上因為碳為四價（氮氧分別為三價、二價）所以位阻較大，加上對立體選擇性的要求，這類反應(yīng)通常效率不高、條件十分苛刻。在特定的有機溶劑中完成都要求極高的技術(shù)，在生物體復雜的中性水環(huán)境里根本不用考慮。

碳雜原子成鍵則效率高很多，尤其是有些反應(yīng)物雖然對很多條件惰性、即使在生物體的復雜環(huán)境中也很穩(wěn)定，但遇到彼此卻如烈火遇干柴，動力學上沒有阻礙、熱力學上釋放大量自用能。這個俱樂部第一個成員是銅催化三氮唑合成，因為兩個反應(yīng)基團炔基和疊氮基極性很小、接到一般化合物上對過膜性和代謝穩(wěn)定性沒有什么影響，這對點擊化學后來在化學生物學的廣泛應(yīng)用非常重要。Sharpless教授稱這類反應(yīng)為click chemistry、中文譯為點擊反應(yīng)，現(xiàn)在有十來個這樣的化學反應(yīng)。后來迅速興起的化學生物學證明了這類反應(yīng)的價值，在細胞復雜環(huán)境、遠低于一般化學反應(yīng)濃度下能發(fā)生特異反應(yīng)對闡明藥物作用機理十分重要。

點擊化學是一個多數(shù)人追求更高復雜性時代提出的顛覆性概念，即被忽視的反應(yīng)效率如果高到一定程度其價值會有質(zhì)的飛躍。這個認知雖然重要，但與主流觀念對抗的勇氣更值得稱贊。無獨有偶，今年另一位化學獎獲得者Bertozzi教授也說她成功的原因之一是不需要“follow the rules”，以前喬布斯也稱贊顛覆創(chuàng)新者“have no respect to the status quo”。這些創(chuàng)新大師傲然獨立的勇氣值得我們所有人學習。

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