閉環(huán)免疫療法：默沙東收購莫德納腫瘤疫苗

2022年10月13日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

WeChat Image_20221013004222

【新聞事件】：今天默沙東宣布將以2.5億美元獲得莫德納（MRNA）惡黑腫瘤疫苗mRNA-4157的合作開發(fā)權(quán)，兩家公司將共同承擔開發(fā)投入、共同分享商業(yè)收益。M&M自2015年開始合作，大M當時支付了小M（當然去年MRNA一度市值接近2000億美元、超過默沙東）5000萬美元。2018年二者擴大了合作，現(xiàn)在4157與默沙東當家產(chǎn)品K藥組合有一個在惡黑維持療法的二期臨床KN942即將公布一些數(shù)據(jù)。受此消息影響MRNA上揚10%。

【藥源解析】： MRNA這兩年因為新冠疫苗賺了大量快錢、市值一度進入世界前10藥廠，但隨著新冠疫情的穩(wěn)定和全球股市進入低谷、MRNA也縮水了70%。再造輝煌不能指望新冠疫苗一款產(chǎn)品、其它病毒感染mRNA疫苗如流感疫苗與其它技術(shù)比似乎也沒有什么優(yōu)勢，向治療性腫瘤疫苗領(lǐng)域擴張成為一個重要增長點、這也是mRNA技術(shù)早期的一個核心目標。而默沙東的K藥雖然貴為藥王（King Keytruda），但應(yīng)答率在多數(shù)腫瘤還是比較低、通過組合療法擴大應(yīng)答率是繼續(xù)增長的一個重要策略。

現(xiàn)在的免疫療法主要圍繞T細胞活化，比如PD-1抗體緩解殺傷T細胞衰竭、CTLA4抗體解除Treg抑制、CAR-T人為制造殺傷現(xiàn)場。但T細胞只是免疫應(yīng)答的一部分，如同球隊的前鋒、無論如何努力訓練提高速度如果沒有中場組織水平的提高效果也是有限的。免疫系統(tǒng)經(jīng)過數(shù)億年刀光劍影的演化已經(jīng)高度復雜，藥物全面提升腫瘤免疫應(yīng)答水平也因此十分復雜。但是一個簡單的事實是免疫系統(tǒng)的優(yōu)化主要是為了應(yīng)對微生物感染、而不是預防腫瘤發(fā)生。因為腫瘤的發(fā)生多在育齡之后很多年、對物種生存影響很小，而外傷與感染是動物生存的第一威脅。演化優(yōu)化事關(guān)物種存亡、所以必須要找出已有多樣性限制下的最優(yōu)解，因此腫瘤免疫療法一個簡單實用的策略是借鑒抗感染免疫應(yīng)答。

微生物感染是從感染細胞開始的，先是天然免疫應(yīng)答簡單粗暴控制局部感染的擴散、然后通過培訓后天免疫系統(tǒng)徹底、長期、在全系統(tǒng)范圍控制入侵的微生物。這套程序盡管有一些尚不清楚的步驟，但我相信演化的威力、這是清除受損細胞的最佳程序。MRNA的腫瘤疫苗主要是針對所謂的新抗原、即每個患者特有的個性化抗原（區(qū)別于腫瘤相關(guān)抗原，這是所有人都有的）。mRNA疫苗進入腫瘤細胞后表達成蛋白、然后被呈現(xiàn)到細胞表面引起免疫系統(tǒng)注意，這個過程與微生物感染非常類似。如果我們相信人體免疫系統(tǒng)無論如何復雜但都是為了點對點抗擊微生物感染的每一步，那么mRNA腫瘤疫苗就可以算成閉環(huán)免疫激活不可或缺的一部分。這個開始于腫瘤細胞的激活策略可能比片面活化下游的T細胞能更全面平衡地激活腫瘤免疫應(yīng)答、包括我們現(xiàn)在還不了解的調(diào)控細節(jié)。

對PD-1藥物無應(yīng)答腫瘤的一個主要特征是TME里面沒有足夠的異常（或其它抑制機制）能吸引T細胞侵入，缺少天然免疫的培訓和協(xié)調(diào)也是腫瘤特異性T細胞活性不足的原因之一。而mRNA疫苗一方面能可控地讓腫瘤大量表達變異蛋白作為新抗原呈現(xiàn)、另一方面可以通過PRR系統(tǒng)激活天然免疫系統(tǒng)，所以二者組合可能令冷腫瘤變熱、擴大PD-1藥物應(yīng)答率。另一個類似策略是利用真正的感染如溶瘤病毒和溶瘤細菌在腫瘤TME制造事端、強化免疫應(yīng)答，這類療法與PD-1藥物組合也有不少臨床試驗在進行。雖然這些技術(shù)理論上很吸引人，但操作上還是需要大量艱苦的探索、這也是定義成藥性的一個方面。M&M這樣頂級企業(yè)的強強合作對加速這個領(lǐng)域的進步是個積極事件。

**插圖為《When Harry Met Sally》的經(jīng)典場面

美中藥源原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載注明出處并添加超鏈接，商業(yè)用途需經(jīng)書面授權(quán)。
★更多深度解析訪問《美中藥源》~

★ 請關(guān)注《美中藥源》微信公眾號 ★