小分子藥物的韌

2022年12月3日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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小分子藥物雖然為制藥工業(yè)立下過汗馬功勞但最近開始受到一些不公平待遇，比如今年美國的通脹縮減法案（IRA）給予大分子和小分子藥物在市場的自由定價(jià)時(shí)間不同（分別為13年和9年）、此前藥物獨(dú)占期政策也是向大分子傾斜（分別為12年和5年）。支付環(huán)境的變化令制藥工業(yè)從常見大眾病向?qū)？撇∞D(zhuǎn)移，現(xiàn)在增長強(qiáng)勁的疾病領(lǐng)域多為腫瘤、自免等專科病。這些領(lǐng)域?qū)o藥方式和價(jià)格更為容忍，小分子的優(yōu)勢不如在常見大眾病治療明顯。而細(xì)胞、基因、RNA療法的興起也吸引了投資人和制藥業(yè)的大量注意力，在一定程度擠壓了小分子的生存空間。加上小分子的低選擇性問題、藥物相互作用更為突出、和可成藥靶點(diǎn)的枯竭等自身缺陷，內(nèi)憂外患之下小分子藥物研發(fā)全面進(jìn)入中年危機(jī)。

作為一個(gè)有著光榮歷史的治療板塊小分子藥物不可能坐以待斃，面對各種挑戰(zhàn)業(yè)界這些年積極應(yīng)對、從多方面重塑自己。選擇性差是小分子藥物的最短板，所以制藥業(yè)想出各種策略解決這個(gè)核心缺陷。一個(gè)辦法是借助高選擇性的抗體、多肽、甚至其它小分子將選擇性差的藥物特異性遞送到疾病組織，最成功的例子是ADC、其中又以HER2 ADC藥物Enhertu最為著名。另一個(gè)策略是蛋白降解等新型調(diào)控技術(shù)、其中最成熟的是利用溶酶體的PROTAC。這個(gè)技術(shù)需要與靶點(diǎn)蛋白結(jié)合后泛素化其表面賴氨酸，這一步泛素化有時(shí)大大提高了選擇性。你配體可以與很多蛋白結(jié)合、但如果只有一個(gè)蛋白能夠被泛素化那么做成PROTAC還是只能降解這個(gè)蛋白。PROTAC先驅(qū)Crews報(bào)道一個(gè)與133個(gè)激酶結(jié)合的配體做成PROTAC后只降解不到10個(gè)激酶、大大凈化了脫靶活性。

另一個(gè)策略是利用別構(gòu)抑制劑達(dá)到高選擇性。很多同族蛋白的正構(gòu)底物結(jié)合腔高度類似、所以高選擇性很難實(shí)現(xiàn)，但別構(gòu)腔性質(zhì)可能差別較大。今年最有名的例子是施貴寶Tyk2抑制劑Sotyktu，利用偽激酶的結(jié)合腔達(dá)到與JAK家族蛋白的區(qū)分。一些以別構(gòu)抑制為平臺的公司如Relay異軍突起也令人關(guān)注。還有一個(gè)不常見的辦法是用輔助藥物來阻斷低選擇性主藥的脫靶活性，比如最近治療精分的藥物組合KarXT。這些策略雖然在特定場景十分有效，但要系統(tǒng)性提高藥物選擇性還需要更通用的技術(shù)平臺支撐。一個(gè)有代表性的技術(shù)是細(xì)胞熱位移測定（CETSA），化合物加到細(xì)胞裂解液中然后測量蛋白組所有蛋白的熱穩(wěn)定變化。因?yàn)樗信c被測化合物結(jié)合的蛋白熱穩(wěn)定性都可能發(fā)生一定程度變化，所以這個(gè)技術(shù)有望篩掉那些拈花惹草的低選擇性藥物。

擴(kuò)大可成藥靶點(diǎn)范圍不僅對小分子藥物非常重要、對整個(gè)制藥工業(yè)也非常重要，因?yàn)榇蠖鄶?shù)胞內(nèi)靶點(diǎn)、中樞靶點(diǎn)還需要小分子藥物去調(diào)控。不可成藥是個(gè)時(shí)間相關(guān)概念，沒有人相信這些靶點(diǎn)永遠(yuǎn)不可成藥、所謂90%蛋白不可成藥只是限于現(xiàn)在的技術(shù)水平。藥物偶聯(lián)、別構(gòu)藥物、不可逆藥物都在一定程度上擴(kuò)大了可成藥靶點(diǎn)范圍，比如ADC令SN38成為有足夠治療窗口抗癌藥、別構(gòu)結(jié)合令Sotyktu選擇性高到可以消除抑制JAK的副作用、而類似太行王屋二山高萬仞的Kras最近也被不可逆抑制劑攻克。PROTAC及其它蛋白降解和化學(xué)誘導(dǎo)相鄰技術(shù)因?yàn)橹恍枰c靶點(diǎn)蛋白以較弱親和力結(jié)合、只需要催化劑量就可能降解靶標(biāo)蛋白也有望顯著擴(kuò)大可成藥靶點(diǎn)空間。把mRNA疫苗這樣高極性、高分子量藥物成功遞送到胞內(nèi)的LNP及相關(guān)遞送系統(tǒng)也可能把目前尚不可成藥靶點(diǎn)的小分子配體送進(jìn)胞內(nèi)，把不可成藥靶點(diǎn)變成可成藥靶點(diǎn)。

另一個(gè)擴(kuò)大成藥空間的研究方向是增加優(yōu)質(zhì)先導(dǎo)物儲備。有機(jī)化學(xué)發(fā)展到現(xiàn)在可以合成任何化合物，但因?yàn)榭赡芑瘜W(xué)空間窮盡宇宙所有原子也無法完全覆蓋、所以我們現(xiàn)有的先導(dǎo)物儲備還是滄海一粟。過去20年開拓化學(xué)空間一個(gè)重要進(jìn)展是DEL技術(shù)，最近GSK發(fā)表一個(gè)工作在一個(gè)試管里合成了2.4萬億個(gè)化合物。這是其它技術(shù)無法企及的通量，當(dāng)然因?yàn)槭蹹NA標(biāo)記的限制這個(gè)技術(shù)產(chǎn)生化合物的多樣性和成藥性還有待提高。在合成成藥性更高的天然產(chǎn)物類似物方面業(yè)界也在探索，如昨天提到的化學(xué)登月計(jì)劃。為了擺脫巨大化學(xué)空間帶來的選擇性障礙，基于片段藥物設(shè)計(jì)從反方向?qū)ふ蚁葘?dǎo)物、您需要什么給您量身定制，F(xiàn)BDD設(shè)計(jì)的藥物Venetoclax已經(jīng)是重磅藥物。AI在藥物設(shè)計(jì)的深度滲透也可能加速小分子藥物的發(fā)現(xiàn)，AlphaFold顛覆了蛋白結(jié)構(gòu)解析、據(jù)統(tǒng)計(jì)2021年已經(jīng)有15個(gè)AI助力藥物進(jìn)入臨床開發(fā)階段。

除了不斷強(qiáng)化自己的生存能力、面對生物大分子modality的擠壓小分子藥物也不是打不還手，PD-1、PCSK9、GLP1這些生物大分子的領(lǐng)地也都有口服小分子進(jìn)入臨床研究。一旦這些口服藥物上市依靠注射、尤其是靜脈滴注的生物大分子也會受到威脅。以前小分子很少能調(diào)控核酸、脂類等蛋白以外的生物靶點(diǎn)，但現(xiàn)在RNA剪接調(diào)控小分子藥物已經(jīng)上市。比如羅氏的SMA藥物Risdiplam療效不比ASO藥物Spinraza和基因療法Zolgensma差，但與脊髓注射的Spinraza比口服顯然方便很多、尤其對兒童。Zolgensma一針200萬美元，而Risdiplam一年低于10萬美元、專利過期仿制藥會更便宜。生物大分子驗(yàn)證靶點(diǎn)速度可能更快，但小分子卻最后可能成為龜兔賽跑的贏家。

和現(xiàn)實(shí)生活一樣、新藥研發(fā)也是各種潮流你唱罷來我登場，但如科比所說“Heroes come and go, but legends are forever”。小分子藥物憑借頑強(qiáng)的內(nèi)在生命力和不斷自我重塑的能力，會繼續(xù)長期穩(wěn)定產(chǎn)出、成為制藥工業(yè)可以依賴的中流砥柱。

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