科舉考試與重磅抗癌藥

這些超重磅產(chǎn)品的一個(gè)共同特征是各不相同，除了K藥都是FIC。O、K幾乎同時(shí)上市，但是O藥第一個(gè)完成臨床概念驗(yàn)證（也最早在日本上市）、在我眼里是真正的FIC。Perjeta是踩在赫賽汀的肩膀上，雖然工作機(jī)制不同但只能算半個(gè)FIC。

那么這些藥物在臨床前的科舉考試中成績(jī)?nèi)绾文兀縊、K兩藥都曾經(jīng)差點(diǎn)被各自公司拋棄。一是這兩個(gè)藥物在臨床前動(dòng)物模型活性實(shí)在非常一般，二是這兩個(gè)藥物不直接殺傷腫瘤、而真正的腫瘤殺傷物質(zhì)（如穿孔素／顆粒溶解酶等）在臨床前模型很難定性、定量。

Revlimid是反應(yīng)停衍生物，這里面有幾個(gè)影響歷史的意外、有好有壞。反應(yīng)停是制藥史上最大悲劇，但撤市后一個(gè)以色列醫(yī)生用它治療猩紅熱發(fā)現(xiàn)效果不錯(cuò)、后有研究顯示這類(lèi)藥物有免疫調(diào)節(jié)作用。80年代有人想到用這個(gè)機(jī)制治療骨髓瘤，并顯示較好療效。Revlimid只是專(zhuān)利期更晚的反應(yīng)停衍生物，多年占據(jù)小分子藥王寶座。如果你認(rèn)為這只是Revlimid所有的貢獻(xiàn)那你就圖樣圖森破了，這類(lèi)化合物還因?yàn)榕cCRBN結(jié)合開(kāi)辟了PROTAC領(lǐng)域。這也算是反應(yīng)停的救贖吧，一萬(wàn)多海豹嬰兒是個(gè)巨大災(zāi)難。

Imbruvica當(dāng)年以100萬(wàn)美元的白菜價(jià)打包賣(mài)到Pharmacyclics，估計(jì)接近0。一是這個(gè)化合物是個(gè)共價(jià)化合物、當(dāng)時(shí)受到普遍歧視，二是BTK因?yàn)楣δ芊倍嗪芏嗳藫?dān)心副作用太大。另外這條通路上鄉(xiāng)試成績(jī)更好的藥物或者沒(méi)有單方活性、或者毒性太大。Ibrance也是歷經(jīng)坎坷，1999年合成、2007年才開(kāi)始二期臨床，主要原因是早期CDK4/6抑制劑選擇性太差壞了這個(gè)靶點(diǎn)的名聲、另外早期臨床不夠精準(zhǔn)導(dǎo)致實(shí)體瘤整體應(yīng)答率較低。

Perjeta是個(gè)HER2二聚抑制劑，理論上是個(gè)FIC但更像赫賽汀的換代產(chǎn)品。HER2早期的設(shè)計(jì)理念是用抗體或小分子阻斷這條信號(hào)通路，但是后來(lái)發(fā)現(xiàn)抗體無(wú)論結(jié)合哪段胞外區(qū)都無(wú)法阻斷信號(hào)通路、胞內(nèi)還是馬照跑舞照跳，赫賽汀臨床療效更主要來(lái)自ADCC等免疫介導(dǎo)效應(yīng)。而小分子抑制劑因?yàn)镠ER2表達(dá)量太高需要極高活性和劑量才能徹底阻斷這條通路，所以也沒(méi)有大產(chǎn)品出現(xiàn)。ADC興起后人們意識(shí)到HER2高表達(dá)是一個(gè)優(yōu)勢(shì)、因?yàn)檫@樣會(huì)有更多毒素被內(nèi)吞，Enhertu確實(shí)顛覆了乳腺癌的治療、過(guò)幾年可能會(huì)進(jìn)到狀元榜。但是HER2起了多少作用現(xiàn)在還存疑，因?yàn)镋nhertu在HER2無(wú)表達(dá)腫瘤也有相當(dāng)應(yīng)答率。

從早期的氮芥、順鉑、到后來(lái)的紫杉醇、到現(xiàn)在的支柱抗癌藥，運(yùn)氣似乎起到了更重要的作用。這些產(chǎn)品在臨床前的評(píng)價(jià)體系中表現(xiàn)并不突出、或表現(xiàn)不錯(cuò)但與后來(lái)的臨床療效無(wú)關(guān)，而有些根紅苗壯的產(chǎn)品如Kras抑制劑卻在對(duì)照試驗(yàn)中被標(biāo)準(zhǔn)療法逼平。2012年的一個(gè)分析顯示35%的抗癌藥與某種意外發(fā)現(xiàn)有關(guān)，對(duì)于FIC產(chǎn)品比例可能還要高。那么現(xiàn)在的早期評(píng)價(jià)選拔系統(tǒng)是否完全無(wú)用呢、我們是否要把運(yùn)氣作為核心競(jìng)爭(zhēng)力呢？當(dāng)然不是。首先有些藥物如格列衛(wèi)確實(shí)可以被現(xiàn)有體系發(fā)現(xiàn)。另外和科舉考試一樣現(xiàn)在的評(píng)價(jià)體系還是能可靠?jī)?yōu)化一些性質(zhì)的，如選擇性調(diào)控某條通路、急毒、PK等。再一個(gè)非常核心的因素是區(qū)分度、一個(gè)機(jī)理必須與已有產(chǎn)品有足夠區(qū)分才可能成為重磅，而是不是新機(jī)理很容易判斷。人體疾病高度復(fù)雜、人類(lèi)技術(shù)還很落后，所以預(yù)測(cè)能力更高的評(píng)價(jià)體系需要長(zhǎng)時(shí)間搭建。任何評(píng)價(jià)體系一旦成為優(yōu)化目標(biāo)都會(huì)在一定程度上失去評(píng)價(jià)體系功能。科舉考試選拔了“未行先起塵”的書(shū)蟲(chóng)、GRE考高分不會(huì)用英語(yǔ)的人也很多，我們?cè)趦?yōu)化化合物的時(shí)候要避免進(jìn)入這個(gè)思維誤區(qū)、一個(gè)化合物在優(yōu)化體系中的表現(xiàn)只是評(píng)價(jià)其成藥潛力的一個(gè)方面。

細(xì)心的讀者可能看到這些超重磅產(chǎn)品的靶點(diǎn)都是功能相對(duì)廣泛的野生靶點(diǎn)、而不是只在腫瘤細(xì)胞才有的變異蛋白。野生型靶點(diǎn)雖然不如變異蛋白特異性高，但反過(guò)來(lái)也更多才多藝、上得廳堂下得廚房。這個(gè)性質(zhì)可以讓真正的重磅藥物在臨床前不相干評(píng)價(jià)體系中至少在某個(gè)劑量區(qū)間也可以顯示一定療效，憑借這個(gè)療效得到進(jìn)入臨床顯示真正治療價(jià)值的機(jī)會(huì)。就是說(shuō)重磅藥物要在科舉制度中勝出經(jīng)常需要既會(huì)寫(xiě)八股、又能安天下，只會(huì)寫(xiě)八股的進(jìn)入臨床會(huì)失敗、不會(huì)寫(xiě)八股的根本沒(méi)有進(jìn)入臨床的機(jī)會(huì)。