FDA批準(zhǔn)Lecanemab

2023年1月7日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天FDA通過加速審批（AA）通道批準(zhǔn)了百健和衛(wèi)材的粉狀蛋白抗體Lecanemab（商品名Leqembi、曾用名BAN2401）用于有輕度認(rèn)知障礙、粉狀蛋白蓄積病理特征的阿爾茨海默癥患者治療。雖然今天這個(gè)審批是根據(jù)二期臨床Leqembi比安慰劑顯著降低粉狀蛋白蓄積的數(shù)據(jù)，但真正獲批原因是即將遞交給FDA三期臨床CLARITY AD的數(shù)據(jù)，這個(gè)1795位早期阿爾茨海默癥患者參與的試驗(yàn)中用藥Leqembi 18個(gè)月比安慰劑顯著改善CDR-SB分值。所以這與普通AA批準(zhǔn)不同，今天Leqembi更像一個(gè)提前正式批準(zhǔn)。Leqembi平均定價(jià)每年26,500美元，估計(jì)美國(guó)有100萬適用患者。

【藥源解析】： Leqembi雖然療效一般（總分18分、改善0.45分），但區(qū)分高度統(tǒng)計(jì)顯著（p<0.00005）。Leqembi也與有腦水腫（ARIA）副作用，最近有兩例使用Leqembi患者因ARIA死亡報(bào)道、但對(duì)照試驗(yàn)中與安慰劑組死亡人數(shù)相當(dāng)。ARIA-E用藥組發(fā)生率為12.5%、安慰劑組為1.7%，ARIA-H分別為17%和8.7%。有癥狀A(yù)RIA-E、ARIA-H兩組則分別為2.8%、0%和0.7%、0.2%。Leqembi是一個(gè)人源化IgG1粉狀蛋白抗體、靶向可溶和不溶粉狀蛋白，與其它所有進(jìn)入臨床的粉狀蛋白抗體的結(jié)合區(qū)都不一樣。雖然很多粉狀蛋白抗體能夠顯著降低中樞粉狀蛋白水平，但只有Leqembi 在CLARITY AD的數(shù)據(jù)無可爭(zhēng)議。

人體和動(dòng)物基因?qū)W研究顯示粉狀蛋白合成與AD直接相關(guān)，但基因?qū)W并不能預(yù)測(cè)蛋白的行為，所以在什么時(shí)候、以何種方式、清除哪種形式的粉狀蛋白可以產(chǎn)生足夠的療效需要大量研究。早期的藥物開發(fā)對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)難度估計(jì)不足、有點(diǎn)急于求成。經(jīng)過一系列慘痛的失敗后才把適用人群確定為早期輕癥患者，這與新冠抗病毒藥物一開始從重癥開始類似、雖然更有價(jià)值但與機(jī)理不匹配。即使早期患者對(duì)不同抗體的應(yīng)答也不一樣，過去20年抑制粉狀蛋白合成和清除不同形態(tài)、不同階段粉狀蛋白的藥物無一例外在晚期臨床試驗(yàn)失敗，包括最近剛剛失敗的Graduate1、2試驗(yàn)。

清除粉狀蛋白與癥狀改善幾乎沒有關(guān)系，有些降低粉狀蛋白藥物甚至惡化AD癥狀。這導(dǎo)致三期臨床之前無法區(qū)分有效和無效藥物、這類藥物是要用昂貴的三期臨床來篩選成功藥物，這令粉狀蛋白成為一個(gè)成藥性極差的靶點(diǎn)、盡管是個(gè)可成藥靶點(diǎn)。與精準(zhǔn)療法比如NTRK抑制劑從一開始就知道哪一小部分人群會(huì)有應(yīng)答不同，Leqembi的成功要求在晚期臨床篩選應(yīng)答人群和合適的抗體形式。這個(gè)藥物發(fā)現(xiàn)模式資本消耗極大，只有在支付意愿很高的市場(chǎng)才能生存。當(dāng)然盡管精準(zhǔn)療法開發(fā)路徑清楚，但因適用人群很小臨床使用嚴(yán)重受限、所以也需要高價(jià)支撐。而Leqembi雖然單價(jià)低于抗癌藥，但使用人群巨大、約20%的AD患者在Leqembi標(biāo)簽內(nèi)，這給支付系統(tǒng)的壓力更大、因此也會(huì)受到支付部門的擠壓。

AD是現(xiàn)在最大、增長(zhǎng)最快的未滿足醫(yī)療需求之一，目前為止沒有任何藥物能逆轉(zhuǎn)或緩解惡化速度。Leqembi上市是征服AD這個(gè)恐怖疾病邁出的艱難而重要一步，是一個(gè)可貴的概念驗(yàn)證。我們現(xiàn)在至少有了一個(gè)能減慢AD進(jìn)程的藥物，盡管療效一般、也有一定毒副作用，但為以后繼續(xù)優(yōu)化和組合療法提供一個(gè)堅(jiān)實(shí)的著力點(diǎn)。今天這個(gè)成就是建立在衛(wèi)材、百健、禮來、羅氏、輝瑞等藥廠過去20年的大量人力、物力、財(cái)力投入基礎(chǔ)之上的，it took a village、要為他們的付出點(diǎn)贊。

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