實(shí)體瘤新靶點(diǎn)：Claudin18.2抗體改善晚期胃癌生存

2023年1月22日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：上周的ASCO-GI年會(huì)上安斯泰來(lái)公布了其Claudin18.2抗體Zolbetuximab在一個(gè)晚期胃癌/GEJ的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果。這個(gè)叫做Spotlight的試驗(yàn)招募565位腫瘤組織CLDN18.2中高表達(dá)超過(guò)75%、未經(jīng)治療的胃癌/GEJ患者，比較Zolbe在化療組合mFOLFOX6背景上與單獨(dú)使用化療的治療效果。結(jié)果兩組應(yīng)答率類似（61%對(duì)62%），但加入Zolbe延長(zhǎng)1.9個(gè)月PFS、2.7個(gè)月OS，降低25%進(jìn)展/死亡風(fēng)險(xiǎn)。胃腸毒副作用Zolbe組明顯更高，比如嘔吐發(fā)生率兩組分別為65%、35%。

【藥源解析】：CLDN18.2是個(gè)高度特異性腫瘤抗原，只在胃等少數(shù)組織表達(dá)。但作為一個(gè)細(xì)胞鏈接蛋白CLDN18.2在正常胃上皮細(xì)胞鏈接處所以抗體空間上難以與之結(jié)合，只有癌變后才會(huì)暴露出來(lái)。CLDN18.2生物調(diào)控功能現(xiàn)在我們了解甚少，靶向這個(gè)抗原主要是利用它在腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的區(qū)別表達(dá)和暴露程度、通過(guò)ADCC等免疫介導(dǎo)效應(yīng)達(dá)到選擇性殺傷的目標(biāo)。Zolbe是一家德國(guó)公司Ganymed（由因新冠疫苗而名聲大噪的BioNTech創(chuàng)始人Sahin博士創(chuàng)建）最早開(kāi)發(fā)。2016年Zolbe的第一個(gè)二期臨床FAST結(jié)果在當(dāng)年ASCO年會(huì)公布，因?yàn)楸然烶FS翻了一倍成為當(dāng)年ASCO最大黑馬、很快Ganymed后被安斯泰來(lái)16億美元收購(gòu)。

消化道腫瘤和很多其它實(shí)體瘤一樣高度復(fù)雜，過(guò)去20年晚期胃癌、食管癌治療新靶點(diǎn)很有限。五年生存率也沒(méi)有太明顯變化，剛剛公布美國(guó)的數(shù)據(jù)顯示2022年晚期食管癌5年生存率為6%。很長(zhǎng)時(shí)間胃癌一線療法是化療，最近PD-1藥物開(kāi)始加入一線。雖然Zolbe和PD-1藥物都是依賴免疫系統(tǒng)參與殺傷腫瘤，但靶向高度特異腫瘤抗原的Zolbe與非特異的PD-1抗體比較無(wú)論療效和安全性都沒(méi)有什么優(yōu)勢(shì)。在化療背景上加入Zolbe和PD-1抗體都是降低25%左右的進(jìn)展/死亡風(fēng)險(xiǎn)，毒副作用Zolbe還要比PD-1藥物更嚴(yán)重，理性藥物設(shè)計(jì)can only take you so far。CLDN18.2藥物顯示療效需要腫瘤有較大中高強(qiáng)度CLDN18.2表達(dá)細(xì)胞，目前數(shù)據(jù)看至少要達(dá)到70-75%、FAST試驗(yàn)中40-70%人群沒(méi)有什么收益。約有35-40%胃癌患者中高強(qiáng)度CLDN18.2表達(dá)細(xì)胞能達(dá)到>70%水平。

晚期實(shí)體瘤如同黑幫控制的街區(qū)，化療藥物雖然匪氣更重但要有效治理這樣已經(jīng)嚴(yán)重偏離正常生理狀態(tài)的疾病就需要亂世用重典。靶向療法雖然更文明，但作為單方通常療效很有限、Zolbe的單方應(yīng)答率只有10%左右。不僅是Zolbe，多數(shù)非細(xì)胞毒新機(jī)理藥物如HER2抗體赫賽汀、VEGF抗體阿瓦斯汀等也都是要依附于化療藥物，實(shí)際上起到化療增敏劑的作用。所以盡管靶向腫瘤特異抗原的療法理論上可能更安全有效，但因?yàn)閷?shí)體瘤的高度復(fù)雜性令這些藥物經(jīng)常需要與化療聯(lián)用，因此不可避免地在化療基礎(chǔ)上增加一定比例的毒副作用。

2016年Zolbe公布概念驗(yàn)證數(shù)據(jù)時(shí)正值中國(guó)生物技術(shù)大潮興起，CLDN18.2抗體相對(duì)簡(jiǎn)單的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化、胃癌在東亞的重要地位、以及FAST的驚人數(shù)據(jù)令這個(gè)靶點(diǎn)成為眾矢之的。到目前為止已有幾十家中國(guó)企業(yè)在開(kāi)發(fā)CLDN18.2藥物，令這個(gè)靶點(diǎn)成為少數(shù)亞洲制藥公司、尤其是中國(guó)公司驅(qū)動(dòng)的實(shí)體瘤藥物家族。當(dāng)然也令CLDN18.2成為一個(gè)高度內(nèi)卷靶點(diǎn)，廠家要突圍要繼續(xù)深挖。上周這個(gè)數(shù)據(jù)雖然可能足以令Zolbe上市、但與PD-1的競(jìng)爭(zhēng)并不占優(yōu)，要最大化CLDN18.2這個(gè)靶點(diǎn)價(jià)值也需要深挖。一個(gè)策略是進(jìn)入相對(duì)簡(jiǎn)單的早期腫瘤，這類場(chǎng)景溫和但相對(duì)文明的靶向殺傷更容易顯示價(jià)值。另一個(gè)方向是改善單方活性擺脫對(duì)化療依賴，現(xiàn)在的主流思路是增加更多殺傷機(jī)制，比如做成ADC、雙抗、CAR-T等。這里面存在很多變數(shù)，CLDN18.2家族最終鹿死誰(shuí)手還有待觀察。

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