畫龍與點(diǎn)睛：新藥發(fā)現(xiàn)的實(shí)力與運(yùn)氣

2023年2月6日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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最近各大藥廠先后公布第四季度財(cái)報(bào)，產(chǎn)品線調(diào)整也公之于眾。施貴寶、羅氏、默沙東、輝瑞、諾華等巨頭從產(chǎn)品線中刪除近40個(gè)早期產(chǎn)品。大藥廠財(cái)大氣粗、主要以高價(jià)收購?fù)砥谫Y產(chǎn)為商業(yè)模式，制藥生態(tài)系統(tǒng)中早期產(chǎn)品開發(fā)依賴創(chuàng)新能力較高的生物技術(shù)公司。但實(shí)際上無論大藥廠還是生物技術(shù)公司都幾乎沒有可能準(zhǔn)確判斷高度創(chuàng)新首創(chuàng)藥物的成功率，只是大藥廠有足夠資源和后端優(yōu)勢所以沒有必要參與賭博早期資產(chǎn)。而生物技術(shù)公司則別無選擇，要想生存必須冒更大風(fēng)險(xiǎn)開辟新領(lǐng)域。

有人說新藥研發(fā)是世界上最復(fù)雜的智力活動，也有人說一個(gè)新藥上市、尤其是首創(chuàng)新藥主要靠運(yùn)氣。這兩個(gè)說法似乎非常矛盾，一個(gè)靠天吃飯的行業(yè)還吹什么技術(shù)含量。其實(shí)這兩個(gè)看法都有道理，說的是新藥發(fā)現(xiàn)的不同階段。新藥發(fā)現(xiàn)如同畫龍點(diǎn)睛的神話故事，你首先要有本事畫一條龍。這一步對技能和實(shí)力是有非常嚴(yán)格要求的，您如果只會畫蚯蚓、蜈蚣那是肯定不行的。這些在研產(chǎn)品雖然在開發(fā)早期、但也經(jīng)歷了非常嚴(yán)格的優(yōu)化和篩選過程。從靶點(diǎn)挑選、確證，到先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化，這里面涉及技術(shù)和行業(yè)判斷的復(fù)雜程度確實(shí)比當(dāng)今任何一個(gè)工業(yè)都毫不遜色。以小分子藥物研發(fā)為例，據(jù)估計(jì)一個(gè)博士畢業(yè)生要經(jīng)歷15年的學(xué)徒生涯才可能對整個(gè)新藥流程有個(gè)比較全面理解。

但要讓這條龍能飛舞起來還必須要有點(diǎn)睛之筆，對于多數(shù)首創(chuàng)新藥來說這對應(yīng)著二期臨床的概念驗(yàn)證。這一步通常是信念、經(jīng)驗(yàn)、直覺、和賭博的集體附體，無論大藥廠還是小型生物技術(shù)公司、老江湖還是如日中天的AI畫這最關(guān)鍵一筆時(shí)都會雙手顫抖。通常認(rèn)為大藥廠在早期項(xiàng)目開發(fā)效率不如生物技術(shù)公司，但如果按投入到早期項(xiàng)目的資源計(jì)算這里面的差距是很小的。大藥廠類似職業(yè)俱樂部，其主要功能是把骨骼清奇、并在低水平比賽中驗(yàn)證過的年輕選手打造成職業(yè)球星。而生物技術(shù)公司更類似青少年俱樂部，主要功能是發(fā)現(xiàn)和選拔這些可塑之才。我并不認(rèn)為生物技術(shù)公司天然就比大藥廠創(chuàng)新能力更強(qiáng)，分工不同而已。

至于這點(diǎn)睛之筆如何操作幾乎沒有任何人敢說自己是行家。強(qiáng)生有個(gè)重磅癲癇藥物topiramate，有一次公司高層問發(fā)明人Maryanoff是否可以發(fā)揮才智再找一個(gè)類似產(chǎn)品、他回答說我倒是希望我有這個(gè)能力。這并不是他謙虛，歷史上重磅首創(chuàng)藥物幾乎無一例外都有一定的運(yùn)氣成分，PCSK9抗體、GLP激動劑這樣從頭到尾路徑都比較清楚的藥物是少數(shù)個(gè)例。從青霉素開始打下基調(diào)，第一個(gè)H2受體拮抗劑毒性太大差點(diǎn)把整個(gè)靶點(diǎn)終止、他汀一波三折現(xiàn)在雖然數(shù)億人在使用分子機(jī)理依然存疑。PD-1藥物多次差點(diǎn)被拋棄，BTK抑制劑ibrutinib當(dāng)年幾乎是零估值陪嫁到Pharmacyclics。其它主要藥物如紫杉醇、順鉑、CDK4/6抑制劑、百憂解、SGLT2抑制劑的心衰和CDK療效等都與意外發(fā)現(xiàn)緊密相連，AI如果知道這些首創(chuàng)藥物的經(jīng)歷會主動要求退出新藥發(fā)現(xiàn)行業(yè)。

所以找到針對一個(gè)新靶點(diǎn)高活性、高選擇性、成藥性不錯(cuò)的候選藥物是一個(gè)技術(shù)含量極高但相對可控的工作，這是很多企業(yè)可以做到、更多企業(yè)經(jīng)過學(xué)習(xí)可以獲得的手藝。但這些首創(chuàng)候選藥物只有5%左右的成功率，如何在進(jìn)入臨床前把這5%準(zhǔn)確挑出來是沒人能做到的事情。找到這5%幾乎完全靠老天賞飯，以至于有人認(rèn)為機(jī)理最大多元化、放棄判斷才是最高效的策略。

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