ADC：藥物設(shè)計(jì)的登月計(jì)劃

2023年8月2日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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ADC是現(xiàn)在新藥發(fā)現(xiàn)一個(gè)非常火熱的板塊，一個(gè)主要原因是Enhertu的巨大成功激發(fā)了大家“咱差啥”的本能反應(yīng)。本文談一談ADC誕生的背景、設(shè)計(jì)超越Enhertu產(chǎn)品的挑戰(zhàn)為何比原來(lái)設(shè)想要大很多、以及我認(rèn)為的未來(lái)發(fā)展方向。

1. 晚期癌癥治療現(xiàn)狀：亂世用重典
癌癥一般認(rèn)為是一個(gè)細(xì)胞增長(zhǎng)失控疾病，但增長(zhǎng)失控本身并不致死。良性腫瘤可以長(zhǎng)得非常快、非常大但不會(huì)威脅患者生命，惡行腫瘤如果發(fā)現(xiàn)較早也可以根治。癌癥致死最主要的原因是發(fā)生轉(zhuǎn)移，但這只是表象。能夠發(fā)生轉(zhuǎn)移背后的分子機(jī)理是腫瘤細(xì)胞此時(shí)已經(jīng)修煉完整版的《九陰真經(jīng)》、積攢了熱帶雨林植被般的多樣化克隆，如同軍閥、黑幫割據(jù)時(shí)代基本刀槍不入了。本世紀(jì)之前唯一能延長(zhǎng)晚期腫瘤患者壽命的療法是同樣六親不認(rèn)的化療藥物，這些藥物通常殺傷所有快速分裂的細(xì)胞，因此帶來(lái)血液、胃腸道、和脫發(fā)等嚴(yán)重毒性。即使今天，很多非化療藥物也要與化療聯(lián)用才能實(shí)現(xiàn)療效最大化。

2. 星辰大海：去化療
化療雖然武功足以與高度異質(zhì)性晚期腫瘤過(guò)招，但其毒性是一個(gè)巨大負(fù)擔(dān)、尤其對(duì)于老弱患者。很多患者死于與腫瘤無(wú)關(guān)的誘因，多半是因?yàn)樗幬锏亩靖弊饔谩＜词姑摪l(fā)這個(gè)并不威脅生命、一定程度上可逆的副作用都可以讓約10%的患者放棄化療，可見(jiàn)阻力之大。把化療從治療方案中剔除成了醫(yī)生和患者仰望的星辰大海。

本世紀(jì)初陸續(xù)上市的所謂靶向藥物成為去化療運(yùn)動(dòng)的第一個(gè)嘗試，雖然產(chǎn)生了格列衛(wèi)、EGFR抑制劑這樣的優(yōu)質(zhì)藥物，但是對(duì)多數(shù)腫瘤來(lái)說(shuō)你只是阻斷它一條生存路徑很難消滅這個(gè)組織。如同一個(gè)打家劫舍的黑社會(huì)你即使能有效防止它搶劫燒烤攤、它還可以去搶包子鋪，所以真正能夠比標(biāo)準(zhǔn)療法延長(zhǎng)患者壽命的?靶向藥不到20%。

十年前興起的免疫療法令人看到一線(xiàn)希望，理論上免疫療法雖然也是激活或抑制一條單一通路、但你調(diào)動(dòng)的是一支每個(gè)士兵都身懷不同絕技的T細(xì)胞特種部隊(duì)，足以應(yīng)對(duì)腫瘤的多樣性。遺憾的是免疫療法開(kāi)發(fā)十分復(fù)雜、臨床前模型很難模擬復(fù)雜精細(xì)的人體腫瘤免疫反應(yīng)，目前除了CAR-T、PD-1等藥物顯著改善了晚期腫瘤治療外其它機(jī)制還在艱難探索中。

3. 初試化療靶向遞送：納米制劑
既然靶向藥和免疫療法也無(wú)法大規(guī)模改善晚期腫瘤的治療，那么還得想法利用化療高強(qiáng)的武功，一個(gè)退而求其次的策略是讓化療變得更精準(zhǔn)。德國(guó)科學(xué)家歐里希最早提出魔法子彈的設(shè)想、即讓殺傷性藥物選擇性殺傷疾病細(xì)胞，但實(shí)現(xiàn)這個(gè)理念并不容易。業(yè)界比較早期的一個(gè)策略是用所謂的納米制劑選擇性把藥物遞送到腫瘤組織，現(xiàn)在雖然也上市了十幾個(gè)納米制劑、但除了白蛋白紫杉醇沒(méi)有特別有影響的產(chǎn)品。

納米制劑利用的是腫瘤組織結(jié)構(gòu)與正常組織的區(qū)別、即所謂的EPR效應(yīng)，這與后來(lái)的各種分子水平靶向偶聯(lián)藥物如ADC、PDC、免疫毒素有著本質(zhì)區(qū)分。這個(gè)策略自知這個(gè)天然缺陷，所以基本都是把裸藥就有足夠治療窗口的化療藥物變得更加安全有效、而沒(méi)有想把一個(gè)沒(méi)有窗口的細(xì)胞毒變成可上市藥物。

4. 分子水平靶向遞送：ADC
納米制劑的有限成功讓人們想能否靶向更精準(zhǔn)的腫瘤特異因素，比如腫瘤相關(guān)抗原（TAA）。很多腫瘤因?yàn)樯罘绞讲煌瑫?huì)特異或過(guò)度表達(dá)一些所謂的TAA，TAA幫助腫瘤無(wú)序增長(zhǎng)的同時(shí)也給腫瘤帶來(lái)生存隱患、即可能成為藥物襲擊的目標(biāo)。把殺傷力超高的化療與靶向TAA抗體偶聯(lián)起來(lái)做成ADC似乎結(jié)合了這兩個(gè)技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)，成為納米技術(shù)之后靶向遞送的一個(gè)新前沿。早期的ADC因?yàn)殒溄幼蛹夹g(shù)不成熟、抗原選擇不夠周全失敗率較高，比如BR96-阿霉素偶聯(lián)藥物耐受劑量還不如阿霉素自己、靶向遞送了個(gè)毒副作用。

但當(dāng)時(shí)業(yè)界的解讀是因?yàn)榭贵w與毒素分子量相差懸殊所以ADC攜帶毒素必須活性非常高，而阿霉素活性并不是很高、所以ADC失敗。活性非常高的毒素通常也治療窗口比較狹窄，但大家認(rèn)為抗體能把毒素選擇性遞送到腫瘤細(xì)胞、還要什么窗口？童話(huà)故事里一個(gè)問(wèn)題成堆的人遇到能滿(mǎn)足他幾個(gè)愿望的神仙一般結(jié)果都不太美滿(mǎn)，因?yàn)樯裣梢膊荒芙鉀Q你所有問(wèn)題、更別說(shuō)ADC了。后來(lái)的經(jīng)驗(yàn)證明即使高表達(dá)靶點(diǎn)如HER2也只有1%的藥物能被遞送到腫瘤，99%的ADC藥物還是在其它組織被降解、釋放毒素。換言之，TAA并沒(méi)有讓腫瘤成為設(shè)計(jì)者想象中的藥物分布洼地。

輝瑞上市了第一個(gè)ADC藥物Mylotarg，但因?yàn)榻o藥頻率沒(méi)有優(yōu)化好而毒性太大撤市（后來(lái)又重新上市）。羅氏上市了第一個(gè)實(shí)體瘤、也是第一個(gè)ADC重磅藥物Kadcyla，但也沒(méi)有引起業(yè)界特別大的熱情，以至于后來(lái)羅氏自己都說(shuō)ADC太復(fù)雜、不做了。日子不緊不慢地來(lái)到2019年，阿斯利康宣布將以69億美元收購(gòu)一個(gè)叫做DS-8201的新型ADC，一個(gè)深刻影響以后幾年全球ADC開(kāi)發(fā)和認(rèn)知的產(chǎn)品就這樣進(jìn)入大眾視野。

5. DS-8201的非主流設(shè)計(jì)
DS-8201是HER2抗體赫賽汀與一個(gè)叫做DXd的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑通過(guò)一個(gè)叫做GGFG的四肽鏈接而成的ADC產(chǎn)品。HER2在腫瘤領(lǐng)域是個(gè)地位十分特殊的靶點(diǎn)，很多腫瘤HER2高表達(dá)、是其它HER家族成員二聚激活的首選伴侶。雖然是個(gè)老牌致癌基因、但因其表達(dá)量太高令小分子藥物設(shè)計(jì)十分困難，因?yàn)橐柡透邼舛菻ER2蛋白結(jié)合腔需要超高活性配體。第一個(gè)上市的HER2小分子抑制劑Tykerb療效一般，葛蘭素曾豪賭一個(gè)8000人臨床ALLTO、結(jié)果失敗。后來(lái)的不可逆抑制劑在一定程度上解決了活性問(wèn)題，但也帶來(lái)更多毒性、沒(méi)有產(chǎn)生太大影響。

抗體因?yàn)榉肿恿亢艽笏曰钚詥?wèn)題相對(duì)容易解決，更重要的是抗體本身是多功能分子、可以通過(guò)ADCC等免疫介導(dǎo)效應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞。第一個(gè)上市的赫賽汀成為顛覆乳腺癌治療的劃時(shí)代產(chǎn)品，阻斷HER2/HER3二聚的Perjeta也成為重磅藥物。但繼續(xù)優(yōu)化、包括Fc改造則遇到障礙。HER2極高表達(dá)對(duì)于直接阻斷信號(hào)通路的小分子抑制劑是個(gè)巨大障礙，但對(duì)于ADC則是一個(gè)巨大優(yōu)勢(shì)、因?yàn)橐u擊目標(biāo)更加明顯。Kadcyla是第一個(gè)靶向HER2的ADC、也是一個(gè)幾乎完全依靠靶向遞送擴(kuò)大治療窗口的ADC，這個(gè)我們后面還會(huì)講到。DS-8201要想擊敗這個(gè)前輩顯然面臨很大挑戰(zhàn)，其實(shí)到今天為止我們也不是完全清楚8201是怎么取勝的。

一三共開(kāi)始8201的時(shí)候Kadcyla已經(jīng)上市，腫瘤領(lǐng)域向來(lái)武無(wú)第二、尤其是上市時(shí)間相距如此之遠(yuǎn)。一三共的科學(xué)家選擇了一個(gè)活性一般但治療窗口比較寬的DXd作為毒素，DXd雖然本身沒(méi)有進(jìn)入過(guò)臨床研究，但這類(lèi)藥物已經(jīng)有三個(gè)上市藥物、十幾個(gè)進(jìn)入臨床。這一是說(shuō)明治療窗口比較容易獲得，二是說(shuō)明此類(lèi)藥物可以自由進(jìn)出細(xì)胞，這兩個(gè)性質(zhì)為8201日后的成功奠定了物質(zhì)基礎(chǔ)。活性不足可以通過(guò)增加DAR值彌補(bǔ)，但增加DAR值令A(yù)DC理化性質(zhì)惡化、這個(gè)缺陷則通過(guò)鏈接子的親水性彌補(bǔ)。毒素窗口不足則是致命缺陷，別忘了99%以上的毒素不是在腫瘤里釋放出來(lái)的。

當(dāng)初設(shè)計(jì)者口中念的什么咒語(yǔ)外人不得而知，但整個(gè)行業(yè)聽(tīng)到的似乎是 “芝麻開(kāi)門(mén)”。DS8201做實(shí)了ADC可以產(chǎn)生超重磅藥物這個(gè)無(wú)可爭(zhēng)議的事實(shí)，剩下的只是如何在其它靶點(diǎn)重復(fù)8201的奇跡。

6.一個(gè)神秘的新型ADC
DS8201在第一個(gè)二期臨床DB-01對(duì)已有HER2藥物包括Kadcyla耐藥、平均失敗6種療法的HER2高表達(dá)乳腺癌患者產(chǎn)生61%應(yīng)答率、PFS為16.4個(gè)月，在類(lèi)似人群的驗(yàn)證試驗(yàn)DB-02則擊敗醫(yī)生選擇的標(biāo)準(zhǔn)療法。與前輩ADC Kadcyla在二線(xiàn)HER2高表達(dá)頭對(duì)頭的DB-03試驗(yàn)中，DS8201比Kadcyla多延長(zhǎng)22個(gè)月的PFS。這是一個(gè)相當(dāng)驚人的表現(xiàn)、令人不僅要問(wèn)一句憑什么？當(dāng)時(shí)的解讀是DXd因?yàn)榭梢宰杂蛇^(guò)膜所以有所謂的旁觀者殺傷作用，即HER2陽(yáng)性腫瘤釋放的DXd不僅殺傷自己、還間接殺傷了周?chē)鶫ER2表達(dá)不高的腫瘤。而Kadcyla攜帶的毒素DM1不能過(guò)膜，只能殺傷釋放這個(gè)毒素的HER2高表達(dá)腫瘤細(xì)胞。Kadcyla沒(méi)有化療常見(jiàn)的脫發(fā)副作用也說(shuō)明了更好的特異性，當(dāng)然代價(jià)是對(duì)周?chē)鸁o(wú)HER2表達(dá)腫瘤無(wú)能為力。

2019年DS8201批準(zhǔn)上市，商品名起為Enhertu。回頭看‘en’可能是entire的詞頭，因?yàn)闊o(wú)論HER2水平高低Enhertu都有一定療效。2021年圣安東尼奧乳腺癌年會(huì)報(bào)道了Enhertu DAISY試驗(yàn)的部分?jǐn)?shù)據(jù)，這個(gè)試驗(yàn)招募HER2高、低、和無(wú)表達(dá)患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)HER2高表達(dá)組應(yīng)答率為69%、低表達(dá)組為33%、無(wú)表達(dá)組為31%，PFS三組分別為11.1、6.7、和4.2個(gè)月。幾個(gè)月后的ASCO，Enhertu在HER2低表達(dá)人群的DB-03試驗(yàn)數(shù)據(jù)公布，因療效突出令在場(chǎng)醫(yī)生全體起立鼓掌。此前羅氏曾努力多年想把赫賽汀、Kadcyla擴(kuò)展到HER2低表達(dá)這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)療法較少但人數(shù)較多人群，均以失敗告終。Enhertu何德何能在HER2無(wú)表達(dá)人群也有一定療效呢？

7. 魔法子彈還是魔法炸彈？
一個(gè)靶向遞送藥物卻在無(wú)靶標(biāo)腫瘤顯示不錯(cuò)療效，這與設(shè)計(jì)多少有一些出入。事實(shí)上如果在臨床前實(shí)驗(yàn)中一個(gè)藥物在無(wú)靶標(biāo)疾病模型有較好療效一般會(huì)被認(rèn)為是脫靶活性，要當(dāng)做一個(gè)紅色警告、一個(gè)開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)然如果臨床看到意外活性醫(yī)生和患者會(huì)欣然接受。

但是藥物設(shè)計(jì)者如果要在其它靶點(diǎn)重復(fù)Enhertu的療效必須要理解它踩中了哪些要點(diǎn)才有了這個(gè)驚人療效。一個(gè)解釋是HER2表達(dá)量遠(yuǎn)高于其它TAA，即使低表達(dá)、甚至無(wú)表達(dá)也是有相當(dāng)受體在腫瘤細(xì)胞膜上的，這些受體內(nèi)吞Enhertu后釋放DXd、因?yàn)槠漭^強(qiáng)旁觀者殺傷會(huì)殺傷很多沒(méi)有HER2表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，類(lèi)似一顆炸彈。這個(gè)理論可以解釋DXd的來(lái)源，但是無(wú)法解釋Enhertu的治療窗口。HER2低表達(dá)腫瘤與正常組織HER2表達(dá)類(lèi)似，所以Enhertu走錯(cuò)門(mén)進(jìn)入正常細(xì)胞的幾率與進(jìn)入腫瘤細(xì)胞類(lèi)似、這令靶向遞送失去了靶向性。當(dāng)然進(jìn)入正常細(xì)胞也不一定產(chǎn)生毒性，HER2在腎有較高表達(dá)但Enhertu并無(wú)明顯的腎毒性。

另一個(gè)解釋是Enhertu因?yàn)殒溄幼颖容^穩(wěn)定，所以本身是個(gè)很好的緩釋載體。而DXd半衰期比較短，所以Enhertu是個(gè)DXd的緩釋前藥。Enhertu作為一個(gè)生物大分子很難進(jìn)入中樞，但在腦轉(zhuǎn)移患者產(chǎn)生較高響應(yīng)率、而赫賽汀和Kadcyla對(duì)腦轉(zhuǎn)移則效果很差。中樞療效可能來(lái)自血液中的游離DXd，藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示游離DXd血藥濃度確實(shí)有相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間在IC50濃度以上。

還有一個(gè)可能是Enhertu的使用劑量5.4 mpk與赫賽汀的6.0 mpk很接近，Enhertu相當(dāng)于一個(gè)靶向加緩釋的赫賽汀/DXd固定組分組合，而赫賽汀本來(lái)就需要與化療聯(lián)用才能真正實(shí)現(xiàn)治療價(jià)值（一線(xiàn)通常與紫杉醇類(lèi)藥物聯(lián)用）。Kadcyla則劑量略低（3.6 mpk），所以這一環(huán)節(jié)略占下風(fēng)。高劑量還有一個(gè)優(yōu)勢(shì)那就是進(jìn)入腫瘤微環(huán)境能力更強(qiáng)，熒光標(biāo)記實(shí)驗(yàn)顯示ADC劑量提高2、3倍進(jìn)入腫瘤藥量明顯增加，這是靶向遞送的基礎(chǔ)。如同接力比賽，無(wú)論你多想把接力棒特異性地交給隊(duì)友，你得首先進(jìn)入接力區(qū)。

8.潛伏的毒素釋放機(jī)制
ADC的設(shè)計(jì)是通過(guò)表達(dá)靶標(biāo)抗原的腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞而釋放毒素，但實(shí)際上只有不到1%的毒素是通過(guò)這個(gè)途徑釋放的，其余的99%是在哪里、哪類(lèi)細(xì)胞釋放的現(xiàn)在還在研究中。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示ADC主要存在于血液循環(huán)，但血液中自由毒素濃度通常不高。這一方面可能與血細(xì)胞代謝釋放毒素能力有關(guān)，更可能的是毒素一旦進(jìn)入血液循環(huán)就要面臨肝、腎等器官的代謝、排泄處理。如果本身半衰期不長(zhǎng)就會(huì)很快被清除，而在組織里釋放的毒素則安全很多。大鼠實(shí)驗(yàn)表明ADC主要在肝腎脾等高血流器官富集，而這些器官釋放毒素的能力沒(méi)有特別明顯的區(qū)別、至于這些器官中的哪類(lèi)細(xì)胞起到了主要的毒素釋放功能現(xiàn)在研究不多。

同樣，進(jìn)入腫瘤的ADC也不一定就是完全由腫瘤細(xì)胞負(fù)責(zé)釋放毒素，潛伏在TME里的非腫瘤細(xì)胞釋放機(jī)制可能也貢獻(xiàn)了一部分腫瘤特異性。比如有些動(dòng)物模型中CD30 ADC在腫瘤微環(huán)境的釋放量與腫瘤是否表達(dá)CD30關(guān)系不大，臨床上TROP2、HER3 ADC的應(yīng)答率也與抗原表達(dá)量無(wú)明顯相關(guān)。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）因?yàn)槌袚?dān)清道夫任務(wù)是一個(gè)主要懷疑對(duì)象。有研究顯示腫瘤微環(huán)境里的TAM數(shù)量與毒素釋放正相關(guān)，但如果敲除TAM上的Fc受體則毒素釋放能力喪失。

同樣如果用單抗飽和抗原會(huì)迫使ADC進(jìn)入腫瘤微環(huán)境里的TAM中，但如果同時(shí)去除ADC的Fc功能則既無(wú)法進(jìn)入腫瘤細(xì)胞（被抗原單抗飽和）、也無(wú)法進(jìn)入TAM（Fc功能喪失），這時(shí)腫瘤微環(huán)境中幾乎沒(méi)有毒素釋放。這些數(shù)據(jù)說(shuō)明Fc介導(dǎo)巨噬細(xì)胞內(nèi)吞和毒素釋放是ADC在腫瘤微環(huán)境釋放的一個(gè)重要機(jī)制，其貢獻(xiàn)與微環(huán)境中的TAM量直接相關(guān)。一個(gè)輔助證據(jù)是Enhertu間質(zhì)性肺炎這個(gè)難言之隱，目前的研究顯示Enhertu被肺巨噬細(xì)胞非特異內(nèi)吞釋放DXd是一個(gè)可能誘因。充分理解TME中非腫瘤細(xì)胞毒素釋放機(jī)制是設(shè)計(jì)利用這些機(jī)制選擇性在腫瘤組織釋放毒素的前提，這方面的工作十分重要。

9. A Disguised Chemotherapy (ADC)
歸根結(jié)底ADC還是一個(gè)化療藥物，Enhertu的成功在很大程度上是DXd的成功。DXd雖然沒(méi)有進(jìn)入過(guò)臨床研究，但是其類(lèi)似物伊利替康與化療聯(lián)用在紫杉醇耐藥乳腺癌也有50%左右的應(yīng)答率。伊利替康與赫賽汀聯(lián)用在二線(xiàn)乳腺癌有33%的應(yīng)答率，說(shuō)明這兩個(gè)機(jī)制存在一定協(xié)同或疊加療效。今年ASCO年會(huì)上另一個(gè)類(lèi)似物依喜替康與一個(gè)非靶向多肽的偶聯(lián)藥物CBX-12也在晚期卵巢癌和乳腺癌產(chǎn)生25%應(yīng)答率。這些數(shù)據(jù)說(shuō)明DXd本身可能就有一定抗癌譜和治療窗口，而其相對(duì)較短的半衰期與ADC的緩釋機(jī)制匹配也更好。因?yàn)橐坏┙M織里釋放的DXd進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)就會(huì)被很快清除，降低系統(tǒng)毒性。

10.一個(gè)全新藥物設(shè)計(jì)時(shí)代

藥物發(fā)現(xiàn)的歷史就是一個(gè)拿到檸檬繼續(xù)做各種檸檬汁的歷史，而檸檬本身的味道幾乎是無(wú)法設(shè)計(jì)的。從阿司匹林、青霉素、到PD-1藥物和Enhertu，當(dāng)初的設(shè)計(jì)是否合理并不重要、重要的是一個(gè)劃時(shí)代藥物出現(xiàn)后如何重復(fù)發(fā)現(xiàn)類(lèi)似藥物。NSAID、抗生素是成功的例子，而免疫療法則是一個(gè)還在進(jìn)行的探索。Enhertu的巨大成功說(shuō)明了抗體偶聯(lián)藥物這個(gè)組合模式可以產(chǎn)生超重磅藥物，但是如何反復(fù)發(fā)現(xiàn)這樣藥物卻是一個(gè)復(fù)雜的工程、尤其是當(dāng)靶點(diǎn)抗原表達(dá)量遠(yuǎn)不及HER2的時(shí)候。新藥發(fā)現(xiàn)可預(yù)測(cè)的事情很少，但幾乎可以肯定象HER2這樣的高質(zhì)量ADC靶點(diǎn)以后不會(huì)再有了。

后HER2時(shí)代設(shè)計(jì)趕超Enhertu療效的ADC將是一個(gè)與登月復(fù)雜程度比肩的復(fù)雜工程，這里面涉及毒素的活性、抗癌譜、治療窗口、藥代性質(zhì)的設(shè)計(jì)與篩選；根據(jù)ADC在不同細(xì)胞內(nèi)吞以及胞外釋放（非內(nèi)吞ADC）的鏈接子釋放機(jī)制設(shè)計(jì)；抗原的選擇，TAA還是TME抗原、豐度還是特異性作為決定因素；抗體構(gòu)建和功能，如何有效利用微環(huán)境里潛伏毒素釋放機(jī)制增強(qiáng)腫瘤組織特異釋放、削弱健康組織非特異釋放這個(gè)主要威脅；抗體與毒素的機(jī)理協(xié)同、劑量匹配，幾乎所有的新機(jī)理抗癌藥物都需要與化療聯(lián)用才能最大化療效、這里面有大量機(jī)會(huì)；及時(shí)借鑒偶聯(lián)核藥、PDC等相似領(lǐng)域的經(jīng)驗(yàn)等等。

這是一個(gè)激動(dòng)人心的契機(jī)，90年代化療正要大干一場(chǎng)的時(shí)候靶向藥橫空出世、很多工作半途而廢。化療沒(méi)有完成的事業(yè)可以通過(guò)ADC延續(xù)，ADC反過(guò)來(lái)會(huì)促進(jìn)全新化療藥物的研發(fā)。與晚期腫瘤講精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)如對(duì)牛彈琴，化療是它們唯一能聽(tīng)懂的語(yǔ)言。ADC除了靶向遞送還有其它輔助化療功能，是晚期腫瘤治療最有前途的策略之一。

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