禮來終止CETP抑制劑Evacetrapib開發(fā)

2015年10月13日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),心血管疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天禮來宣布在對(duì)其CETP抑制劑Evacetrapib的CVOT三期臨床試驗(yàn)（ACCELERATE）進(jìn)行中期分析后決定停止該藥物的臨床開發(fā)。分析顯示Evacitrapib達(dá)到該試驗(yàn)臨床終點(diǎn)的機(jī)會(huì)很小。這是繼輝瑞torcetrapib、羅氏dalcetrapib第三個(gè)失敗的CETP抑制劑。現(xiàn)在僅有默沙東的Anacetrapib三期臨床還在進(jìn)行。輝瑞原研發(fā)總監(jiān)LaMatinna則建議安進(jìn)放棄剛剛以15億美元收購的同類藥物TA-8995。這個(gè)消息令禮來把Jardiance心血管收益漲的那點(diǎn)股票全都吐出，一覺回到九月初。

【藥源解析】: 制藥工業(yè)以其高利潤和激動(dòng)人心的高挑戰(zhàn)工作吸引了很多頂級(jí)人才，為什么世界最優(yōu)秀的四家制藥企業(yè)會(huì)投入如此重金開發(fā)一個(gè)現(xiàn)在看來希望非常渺茫的項(xiàng)目？難道輝瑞、禮來、默沙東的高層都是傻瓜嗎？這些人可能是傻瓜，但不是和你我比。在新藥研發(fā)變化莫測的技術(shù)、審批、支付迷宮中人類的智力明顯不夠用。

首先得講一下這些項(xiàng)目開始時(shí)的歷史背景。21世紀(jì)初降糖、降脂、降壓藥物是頂梁柱，免疫療法被評(píng)為第一hype，主要藥廠都面臨2008-2012年之間的所謂專利懸崖。象默沙東、羅氏這樣大企業(yè)必須依靠所謂重磅藥物才能維持每年10%以上的增長，而當(dāng)時(shí)成為重磅藥物的唯一途徑是尋找病人數(shù)目龐大的藥物。那時(shí)的藥物價(jià)格和現(xiàn)在不可同日而語，再好的藥物也不能每年賣15萬美元。新藥開發(fā)需要15年，但藥廠只要有一個(gè)季度達(dá)不到增長期待股東立刻翻臉。正是在這些壓力下CETP成為一個(gè)紅極一時(shí)的靶點(diǎn)。

但是HDL假說從來就沒有可靠的確證數(shù)據(jù)。HDL假說是指降低HDL（而不是HDL-C）可能減慢血管壁膽固醇的轉(zhuǎn)移。雖然HDL-C高的人群比正常人心臟病發(fā)病率低，但人體基因變異導(dǎo)致的低HDL-C并沒有增加心臟病風(fēng)險(xiǎn)。通過抑制CETP升高HDL-C幾乎沒有數(shù)據(jù)支持。CETP變異人群確實(shí)HDL-C高，但心臟病發(fā)病率并不低。后來發(fā)現(xiàn)多個(gè)臨床觀測實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)CETP水平和心血管事件負(fù)相關(guān)，即CETP水平越低風(fēng)險(xiǎn)越大。但他汀的成功令制藥界的確有點(diǎn)放松警惕，現(xiàn)在回頭看LDL作為血液指標(biāo)直接導(dǎo)致心血管事件可能是個(gè)特例而不是普遍現(xiàn)象（當(dāng)然現(xiàn)在也不確定通過任何手段降低LDL都會(huì)有收益）。在這種幾乎沒有合理去風(fēng)險(xiǎn)的項(xiàng)目上投入如此重金一方面反映當(dāng)時(shí)大藥廠的無奈，另一方面也有一定輕敵成分。

這個(gè)結(jié)果會(huì)瞬間使降脂領(lǐng)域發(fā)生不少變化。默沙東的三期臨床比禮來這個(gè)大兩倍，所以即使微小收益也會(huì)被看到，但現(xiàn)在如何說服支付部門將是一個(gè)挑戰(zhàn)。安進(jìn)剛花了巨額資金購買了TA-8995，是否開始三期臨床的確考驗(yàn)高層能力。PCSK9抑制劑的CVOT都在進(jìn)行，雖然機(jī)理不同而且降低LDL更有效，但還是會(huì)令投資者心里打鼓。另一個(gè)口服降脂藥ETC1002降脂和CETP抑制劑相似，如果evacetrapib和torcetrapib未能顯示收益，F(xiàn)DA幾乎鐵定會(huì)在ETC1002上市前要求CVOT數(shù)據(jù)。新藥環(huán)境瞬息萬變，但新藥項(xiàng)目的成長和更替卻十分緩慢，這是新藥研發(fā)最核心的挑戰(zhàn)。

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