ADC藥物治療窗口的生物學(xué)起源

2023年9月11日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

JackNicholson

隨著大量ADC藥物進(jìn)入臨床，關(guān)于這類藥物工作機(jī)制的討論也在加深。根據(jù)設(shè)計、ADC因為可以在抗原表達(dá)細(xì)胞優(yōu)先內(nèi)化并釋放所攜帶毒素，因此選擇性殺傷抗原表達(dá)細(xì)胞。因為目前ADC抗原基本都是腫瘤相關(guān)抗原，因此腫瘤細(xì)胞可以被選擇性殺傷、從而擴(kuò)大毒素的治療窗口。雖然很多ADC藥物的確增加了毒素的治療窗口，但一個與設(shè)計原理不太相符的現(xiàn)象也引起大家注意。那就是ADC藥物的應(yīng)答與靶標(biāo)抗原表達(dá)量的相關(guān)性并不明顯，最近WCLC公布的HER3-DXd、I-DXd(靶向B7-H3)雖然應(yīng)答率不錯、但與靶點(diǎn)表達(dá)無明顯相關(guān)。這個現(xiàn)象對于醫(yī)生和患者無關(guān)緊要，甚至更有利、因為用藥可以不受抗原表達(dá)量的限制。但對于藥物設(shè)計者來說，搞清楚這背后的機(jī)制非常重要、否則ADC研發(fā)成了新時代的神農(nóng)嘗百草。

HER3-DXd

HER3

I-DXd

i——DXd

第一個可能性是ADC因為把小分子毒素的體內(nèi)分布徹底改變、基本把攜帶毒素的ADC控制在血液里，因此減輕了一些深度分布毒素的系統(tǒng)毒性。因為現(xiàn)在ADC抗體基本采用IgG抗體、半衰期有2周左右，所以如果鏈接子比較穩(wěn)定那么毒素可以非常緩慢平穩(wěn)地釋放，因此ADC相當(dāng)于毒素的緩釋前藥、縮短了毒性劑量藥物暴露的時間，因此擴(kuò)大了治療窗口。但這個假說并不可靠，在一三共進(jìn)入ADC領(lǐng)域之前曾經(jīng)想利用前藥設(shè)計擴(kuò)大治療窗口。其中一個叫做DE310的前藥雖然非常平穩(wěn)地釋放了一個與DXd非常類似的Exatecan（下圖），但療效遠(yuǎn)遠(yuǎn)不如基于DXd的幾個ADC藥物。

DE310

這是為什么呢？一個可能是雖然DXd與Exatecan結(jié)構(gòu)很接近、已有SAR顯示這個位置幾乎什么基團(tuán)都活性很好，但不排除二者確實存在安全窗口差異。第二是DE310雖然用了GGFG鏈接子，但是與Exatecan直接通過酰胺鍵鏈接（而不是像ADC那樣通過酰胺次甲基醚鏈接）。這導(dǎo)致DE310酶切特異性不如ADC、產(chǎn)生了相當(dāng)比例的G-Exatecan（甘氨酸修飾的exatecan），增加了不確定性。但是我覺得DE310與ADC更主要的區(qū)別是毒素釋放的地點(diǎn)。ADC要通過內(nèi)吞才能釋放毒素，但DE310無抗原靶點(diǎn)、也很難進(jìn)入細(xì)胞，所以毒素大部分可能是在血液里釋放的。這個毒素作案第一現(xiàn)場的區(qū)別非常重要，如果毒素首先出現(xiàn)在血液然后才能進(jìn)入疾病組織，那么正常組織、尤其是血液與毒素共處時間更長，增加了毒性風(fēng)險、尤其是血液毒性。但如果毒素首先出現(xiàn)在組織（如ADC），那么疾病組織與毒素共處時間更長、降低了系統(tǒng)毒性。如果毒素從組織逃逸到血液可以快速被肝腎等器官代謝清除的話，就可以進(jìn)一步擴(kuò)大組織與血液之間的藥物濃度梯度、擴(kuò)大治療窗口。

在腫瘤細(xì)胞選擇性激活前藥是擴(kuò)大腫瘤藥物治療窗口的一個傳統(tǒng)策略，最著名的例子是卡培他濱。這個前藥需要三步代謝才能生成活性藥物5-FU，其中第三步的胞內(nèi)水解酶在腫瘤細(xì)胞高表達(dá)、因此可能富集5-FU。早期羅氏的研究顯示動物模型中卡培他濱在腫瘤中選擇性釋放5-FU，令這個策略成為一個非常誘人的方向。但后來在臨床患者測量5-FU的游離藥物濃度發(fā)現(xiàn)腫瘤與正常組織并無顯著區(qū)分，而且均低于血液中5-FU濃度，說明或者5-FU從腫瘤逃逸速度很快、或者在大量在血液中被酶切釋放。所以盡管卡培他濱是個非常有效藥物、但其作用機(jī)制可能并非選擇性在腫瘤細(xì)胞內(nèi)釋放5-FU。前藥雖然是個古老概念但ADC可能是第一類胞內(nèi)釋放毒性的前藥，這個特殊性質(zhì)的重要性有待進(jìn)一步研究。

還有一種可能是ADC雖然靶向腫瘤相關(guān)抗原、但可能是腫瘤微環(huán)境富集的其它細(xì)胞類型其實是更重要的毒性釋放載體。腫瘤特異抗原只是腫瘤區(qū)別于正常組織的一個方面，腫瘤還有其它性質(zhì)區(qū)別于正常組織、比如腫瘤的血管結(jié)構(gòu)導(dǎo)致的EPR效應(yīng)是納米領(lǐng)域的一個基石假說。腫瘤微環(huán)境有一些激活的免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等數(shù)量超過正常組織，這些細(xì)胞可以通過非特異內(nèi)團(tuán)機(jī)制內(nèi)吞ADC并釋放毒性，因此可以在一定程度上擴(kuò)大治療窗口、并對靶標(biāo)抗原表達(dá)量無依賴性。尤其是免疫細(xì)胞因為處理腫瘤、感染等突發(fā)事件需要高效進(jìn)入事故現(xiàn)場，所以演化出一系列進(jìn)入腫瘤微環(huán)境的歸巢機(jī)制。攜帶ADC的免疫細(xì)胞可能更有效地幫助ADC進(jìn)入腫瘤微環(huán)境。腫瘤微環(huán)境一個突出特征是缺氧，缺氧誘導(dǎo)HIF等轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)和激活，而切斷ADC鏈接子的組織蛋白酶也是HIF的底物之一，所以即使靶點(diǎn)對ADC藥物分布沒有影響但腫瘤缺氧微環(huán)境也可能更有效地釋放毒素、產(chǎn)生不依賴靶點(diǎn)的治療窗口提升。

人體的生物學(xué)過程高度復(fù)雜，為了便于理解和溝通我們使用各種簡化的模型來描述這些過程、但是這些模型并非真相本身。ADC藥物已經(jīng)在臨床證明可以擴(kuò)大毒素治療窗口，但這背后的機(jī)制看來卻比這個理念提出時更復(fù)雜。為了更好設(shè)計下一代ADC、以及更優(yōu)質(zhì)的其它類型前藥，我們有必要深入研究ADC治療窗口的生物學(xué)基礎(chǔ)。

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