化學(xué)暗物質(zhì)：南郭先生還是少林掃地僧？

2015年10月21日 | Filed under: 制藥工業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：最近諾華的科學(xué)家在《Nat. Chem. Bio》發(fā)表一篇有趣的文章分析化合物庫中很少對任何靶點(diǎn)有活性的化合物。在諾華至少被篩過100次的80萬化合物中有14%（11萬）化合物未能在任何篩選顯示活性。同樣在Pubmed發(fā)表的429個篩選中有36%的化合物沒有對任何靶點(diǎn)顯示活性。這些化合物被命名為化學(xué)暗物質(zhì)（dark chemical matter，DCM）。這些化合物是濫竽充數(shù)的南郭先生還是少林掃地僧式的武林高手？

【藥源解析】：現(xiàn)在絕大多數(shù)新藥研發(fā)項(xiàng)目開始于隨機(jī)篩選，所以化合物庫的質(zhì)量直接影響項(xiàng)目的開始速度甚至生存。因?yàn)槊總€項(xiàng)目涉及的蛋白靶點(diǎn)千差萬別，所以化合物庫的多樣性非常重要。這好比為了準(zhǔn)備尚未出現(xiàn)的奧運(yùn)項(xiàng)目，你不知道將要出現(xiàn)的項(xiàng)目是需要力量、速度、還是智力型選手，所以最好什么樣的人才都儲備一些。

由于歷史原因各大公司的化合物庫魚目混雜。最好的一類化合物是所謂優(yōu)勢骨架（privileged scaffold）衍生物。這類分子可以和多于一個蛋白結(jié)合，但選擇性可以優(yōu)化，相當(dāng)于力量好、速度快的選手，可以在多個項(xiàng)目拿金牌。有一類常見的化合物經(jīng)常和各種靶點(diǎn)非特異結(jié)合，選擇性和活性都很難優(yōu)化，相當(dāng)于體委子弟。什么項(xiàng)目招人都能擠進(jìn)去，但哪個項(xiàng)目也出不了成績。這類化合物早已引起業(yè)界注意，并有多種計(jì)算和實(shí)驗(yàn)手段排除這類化合物。

但什么都不結(jié)合的化合物卻一直沒人留意，一個重要原因是大家對陰性結(jié)果一向重視不夠，所以今天這個分析很有意義。作者排除了一些明顯的因素，比如過膜性。如果化合物極性太大顯然無法在細(xì)胞篩選中顯示活性，但這類DCM的過膜性與其它化合物沒有顯著區(qū)別。另一個原因可能是這些化合物不穩(wěn)定，已經(jīng)分解成無用物質(zhì)。但比較純度之后發(fā)現(xiàn)DCM的純度與其它化合物無異。這些DCM也不是集中在某些特定化學(xué)空間，而是到處都是。這些化合物結(jié)構(gòu)稍有變化即可成為活性化合物，甚至?xí)蔀閒requent hitters（即對多個蛋白有活性）。

DCM的共同特征是水溶性好、脂溶性差、分子較小。這些都可以理解。水溶性好的分子自然愿意留在水里而不是到蛋白中。多數(shù)蛋白的結(jié)合腔是疏水的，所以疏水性差的分子結(jié)合能力差不奇怪。小分子的結(jié)合位點(diǎn)少，也可以解釋結(jié)合力低。但是這些因素還不能完全解釋DCM因?yàn)椴⒎撬兄苄圆畹男》肿佣际荄CM。這些分子像是正常分子經(jīng)某些特定改造被趕出了活性空間，作者已經(jīng)找到一些改造規(guī)律。

這些分子分布在化學(xué)空間的各個角落，并和很多活性空間接壤，所以這些化合物可能是優(yōu)質(zhì)先導(dǎo)物因?yàn)樗鼈冞x擇性更好。另外現(xiàn)在先導(dǎo)物優(yōu)化的過程基本就是增加分子量、脂溶性的過程，但這兩個指標(biāo)都有上限。超過一定程度藥代、毒性都成問題，所以分子量小、脂溶性差是個優(yōu)勢。所以這些DCM不應(yīng)被看作濫竽充數(shù)的南郭先生，而是不鳴則已、一鳴驚人的少林掃地僧。

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