ADC到底是什么？（一）分子靶向、組織遞送

2024年4月25日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí) | Posted by: 路人丙

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被稱(chēng)作魔法子彈的ADC近幾年風(fēng)光無(wú)限，這類(lèi)藥物的設(shè)計(jì)思路很清楚，就是利用抗原與抗體的高特異結(jié)合能力將毒素選擇性遞送到抗原陽(yáng)性細(xì)胞中選擇性殺傷目標(biāo)細(xì)胞、從而減少對(duì)正常細(xì)胞的殺傷。但是和其它藥物一樣，ADC到了真正的戰(zhàn)場(chǎng)上如何表現(xiàn)并不一定與設(shè)計(jì)思路完全一致。隨著越來(lái)越多數(shù)據(jù)的出現(xiàn)，關(guān)于成功ADC真實(shí)工作機(jī)制的圖像也越來(lái)越清晰。這是一類(lèi)非常復(fù)雜的藥物，所以沒(méi)有一個(gè)單一研究能充分描述ADC機(jī)制。如同盲人摸象的故事，我們需要把很多研究結(jié)果綜合起來(lái)才能得到一個(gè)相對(duì)完整的圖像。這個(gè)系列文章我會(huì)把近期的一些重要數(shù)據(jù)列出，讀者可以把這些點(diǎn)鏈接起來(lái)、看看大家能看到一類(lèi)什么樣的抗癌藥物。

前言：ADC正在從分子靶向遞送向組織靶向演化

ADC的本質(zhì)是一個(gè)前藥，本身沒(méi)有活性（除了抗體介導(dǎo)療效外）、只有在胞內(nèi)釋放毒素后才會(huì)有殺傷力。這個(gè)分布次序與傳統(tǒng)小分子藥物（先接觸正常細(xì)胞然后分布到腫瘤）相反，本身對(duì)于腫瘤殺傷就是一個(gè)優(yōu)勢(shì)。當(dāng)然更重要的是這個(gè)激活策略令靶向殺傷成為可能，如果靶點(diǎn)抗原表達(dá)足夠特異、那么攜帶超級(jí)殺手的ADC只需要極低劑量就可以精準(zhǔn)殺死腫瘤細(xì)胞而不騷擾正常細(xì)胞的日常生活。但高度特異的腫瘤抗原很少見(jiàn)，多多少少在正常組織都有一定表達(dá)。而腫瘤相對(duì)對(duì)于人體是個(gè)微小組織，所以多數(shù)抗體在低劑量主要被正常組織靶點(diǎn)吸收了，這也是診斷抗體顯影劑通常要與抗體聯(lián)用的原因、也有人用單抗聯(lián)用解決結(jié)合位點(diǎn)障礙問(wèn)題（binding site barrier）。

另外抗體非特異結(jié)合、內(nèi)吞勢(shì)力也十分猖獗，畢竟抗體不能永遠(yuǎn)在系統(tǒng)內(nèi)游蕩、所以機(jī)體演化出一整套不依賴(lài)抗原的抗體代謝清除機(jī)制。ADC也不是法外之地，同樣會(huì)在規(guī)定時(shí)間、規(guī)定地點(diǎn)被降解清除。還有一個(gè)非常重要的因素是雖然腫瘤抗原表達(dá)量可能很高，但是能夠與藥物接觸的抗原通常是有限的，因?yàn)槟[瘤組織的殘缺血管結(jié)構(gòu)和細(xì)胞間的緊密鏈接。用抗體顯影劑診斷腫瘤有很高實(shí)用價(jià)值但是目前為止除了幾個(gè)多肽顯影劑外，基于抗體的顯影劑還沒(méi)有上市使用的。一個(gè)原因是腫瘤抗原本身特異性有限，背景噪音比較大。另一個(gè)重要原因則是腫瘤組織太混亂，大分子進(jìn)入比較難。曲妥珠顯影劑在1/3 HER2陽(yáng)性病灶無(wú)法顯影，而在肝腎脾等無(wú)HER2組織卻大量蓄積。可以想象如果曲妥珠攜帶的不是顯影劑而是payload治療窗口會(huì)怎樣。

腫瘤抗原的隱蔽性加上正常組織在靶、脫靶抗體結(jié)合的干擾導(dǎo)致目前ADC導(dǎo)航能力不足，進(jìn)而造成99%以上的ADC無(wú)法找到腫瘤組織、被迫在正常組織釋放毒素。ADC與小分子前藥有個(gè)本質(zhì)區(qū)別，就是本身因?yàn)榉肿恿刻鬅o(wú)法通過(guò)腎排泄、必須經(jīng)過(guò)降解才能把毒素釋放。半衰期一周的ADC意味著一周之內(nèi)無(wú)論它找到多少抗原都得釋放50%的毒素，如同一個(gè)城市的垃圾站容量有限、也很難找到，市民又不能不到垃圾、所以市容很難保證。即使在微環(huán)境內(nèi)，腫瘤細(xì)胞也不總是唯一的毒素釋放細(xì)胞，有很多非特異的釋放機(jī)制可能參與了ADC的毒素釋放，這也淡化了靶點(diǎn)介導(dǎo)效應(yīng)的治療價(jià)值。

因此高毒性ADC并不成功，只是在毒性較低、并可以自由進(jìn)出細(xì)胞的毒素如DXd出現(xiàn)后ADC才真正進(jìn)入主流。對(duì)于可過(guò)膜毒素而言胞內(nèi)釋放不等于胞內(nèi)定居，而是會(huì)擴(kuò)散到微環(huán)境其它細(xì)胞。如果在腫瘤組織釋放就會(huì)把殺傷力擴(kuò)大到?jīng)]有靶點(diǎn)抗原表達(dá)的腫瘤細(xì)胞、即所謂的旁觀者殺傷，所以療效會(huì)更好。但是這個(gè)性質(zhì)是把雙刃劍，正常細(xì)胞里釋放的毒素也會(huì)同樣擴(kuò)散到其它正常細(xì)胞、造成更大范圍殺傷，你不能socialize腫瘤殺傷的同時(shí)指望capitalize正常組織損傷。臨床上ADC在靶、脫組織毒性比較罕見(jiàn)，同一毒素?zé)o論做成靶向什么抗原的ADC它們毒性譜和最高耐受劑量都差不多，而且都與毒素本身很接近，說(shuō)明無(wú)論毒素從哪里釋放最后的毒性都是差不多的、會(huì)被整個(gè)compartment socialized。DXd ADC都脫發(fā)，MMAF ADC都有眼毒性。當(dāng)然有可能有在靶毒性的ADC在開(kāi)發(fā)過(guò)程中被淘汰了，但是根據(jù)我對(duì)臨床前評(píng)價(jià)體系的了解這個(gè)可能性不是很大。

療效方面情況類(lèi)似，雖然有些ADC在抗原高表達(dá)人群收益更大、但多數(shù)ADC在多數(shù)應(yīng)用場(chǎng)景應(yīng)答與靶點(diǎn)表達(dá)關(guān)系較弱。多數(shù)ADC沒(méi)有可靠的預(yù)測(cè)療效生物標(biāo)記，目前全球上市了15個(gè)ADC產(chǎn)品，只有3款要求用靶點(diǎn)抗原檢測(cè)選擇患者。有些高密度抗原如HER2可能在陰性腫瘤也有一定表達(dá)、所以還有進(jìn)入細(xì)胞的機(jī)會(huì)，但正常組織如腎可以表達(dá)IHC3+水平的HER2。這不是靶向遞送、而是把正常組織當(dāng)作人體盾牌了（當(dāng)然不同毒素對(duì)不同正常組織殺傷力不同），魔法子彈先打正常組織再打腫瘤都有療效那還不如直接把DXd達(dá)到靜脈里了。

造成這個(gè)結(jié)果有幾個(gè)理論上的可能性。一是小分子化療藥物的擴(kuò)散速度通常遠(yuǎn)快于細(xì)胞殺傷速度。傳統(tǒng)化療藥物一般是滴注到患者靜脈，但藥物不會(huì)在血液里停留很長(zhǎng)時(shí)間、而是會(huì)在較短時(shí)間內(nèi)分布到全身組織中，所以靜脈給藥的化療并不能叫做靶向血液的藥物。同樣胞內(nèi)釋放的ADC毒素也通常會(huì)在殺傷釋放毒素的腫瘤細(xì)胞前擴(kuò)散到微環(huán)境，這也是瘤內(nèi)注射化療并沒(méi)有更好控制腫瘤的原因之一。如果釋放毒素的細(xì)胞被殺死后毒素才能繼續(xù)殺傷其它細(xì)胞，那么抗原陽(yáng)性細(xì)胞應(yīng)該優(yōu)先被清除、剩余的腫瘤細(xì)胞應(yīng)該以靶點(diǎn)陰性為主。但在Enhertu的DAISY臨床試驗(yàn)中產(chǎn)生應(yīng)答患者進(jìn)展后HER2表達(dá)只有微小下降，很多患者HER2水平?jīng)]有變化、有個(gè)別患者HER2水平還上升了，這種頂風(fēng)作案的行為說(shuō)明DXd在微環(huán)境里進(jìn)行了無(wú)差別殺傷。

二是ADC與抗原結(jié)合只是實(shí)現(xiàn)靶向遞送的一個(gè)步驟，后面還需要其它步驟的配合才能實(shí)現(xiàn)這個(gè)遞送步驟的價(jià)值。比如內(nèi)吞要足夠快、能進(jìn)入溶酶體、鏈接子能被切斷、毒素能夠逃出溶酶體等，否則細(xì)胞有一系列運(yùn)營(yíng)機(jī)制能把ADC趕出去，如FcRn介導(dǎo)的抗體循環(huán)。所以ADC與抗原結(jié)合是個(gè)比較脆弱的聯(lián)姻，后面很多柴米油鹽的瑣事可以讓這個(gè)唯一能實(shí)現(xiàn)選擇遞送的事件失效。

作為小結(jié)ADC雖然設(shè)計(jì)是分子靶向的遞送技術(shù)，但在臨床治療窗口的引導(dǎo)下已經(jīng)定向演化成一個(gè)組織水平的遞送技術(shù)，無(wú)論療效和毒性都是組織水平的、由組織的游離毒素AUC或Cmax決定。當(dāng)然不可過(guò)膜毒素或不可裂解ADC另當(dāng)別論，但這種ADC已經(jīng)越來(lái)越少。這個(gè)宏觀圖像對(duì)ADC靶點(diǎn)選擇和分子設(shè)計(jì)有著深遠(yuǎn)的影響。