ADC到底是什么？（六）誰(shuí)在施展魔法？

2024年5月5日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí) | Posted by: 路人丙

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ADC本身沒(méi)有活性（除了抗體介導(dǎo)的免疫殺傷外）、只有毒素被釋放出來(lái)才有腫瘤殺傷活性，但是到目前為止體內(nèi)、尤其是患者體內(nèi)毒素釋放的細(xì)節(jié)還比較模糊。雖然ADC的設(shè)計(jì)是通過(guò)抗原陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞后釋放毒素，但是蛋白水解酶不僅存在于腫瘤細(xì)胞中、甚至腫瘤細(xì)胞并非主要來(lái)源。ADC鏈接子主要是通過(guò)組織蛋白酶水解，但也可能成為其它蛋白酶底物。所以誰(shuí)在背后施展魔法并非是一個(gè)涇渭分明的問(wèn)題。

抗體藥物雖然有了30年的歷史，但是我們對(duì)抗體在人體降解過(guò)程的了解仍然存在很多空白。同位素標(biāo)記研究發(fā)現(xiàn)小鼠代謝降解抗體效率最高的器官為肝、脾、腎，但因?yàn)槠つw、肌肉組織更多所以降解抗體蛋白絕對(duì)量最大的器官為肝、皮膚、肌肉，清除約75%的抗體。很多晚期腫瘤患者體重下降嚴(yán)重，有假說(shuō)認(rèn)為降解肌肉機(jī)制失調(diào)與抗體藥物降解提高是同一套機(jī)制。一般認(rèn)為網(wǎng)站內(nèi)皮吞噬系統(tǒng)是主要的降解抗體機(jī)制，單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞為主要細(xì)胞類型。因?yàn)樘烊簧飳W(xué)功能就是吞噬降解廢棄蛋白和其它生物物質(zhì)，所以這個(gè)系統(tǒng)吞吐量較大、內(nèi)吞和降解能力都很強(qiáng)，而這些性質(zhì)也是ADC毒素釋放所需要的。

腫瘤微環(huán)境里面也有大量腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM），通常已經(jīng)被腫瘤收編成為腫瘤增長(zhǎng)的幫兇。TAM絕對(duì)量很大、是微環(huán)境中數(shù)量最大免疫細(xì)胞，在有些病灶甚至超過(guò)腫瘤細(xì)胞。與腫瘤細(xì)胞相互鏈接成為一個(gè)緊密組織不同，TAM可以在微環(huán)境中自由活動(dòng)，因?yàn)樵诔蔀閹蛢粗斑@些細(xì)胞需要在所處組織巡邏以清除廢舊蛋白。巨噬細(xì)胞根據(jù)化學(xué)信號(hào)尋找肇事份子，所以也有人用巨噬細(xì)胞作為化療藥物載體、利用它識(shí)別腫瘤等非正常組織能力把藥物遞送到疾病組織。藥物可以在體外裝進(jìn)巨噬細(xì)胞，也可以在體內(nèi)利用巨噬細(xì)胞貪吃的本性粘在巨噬細(xì)胞上、叫做in vivo hitchhiking。大家可能比較熟知前幾年比較火熱的紅細(xì)胞遞送藥物，巨噬細(xì)胞遞送只是沒(méi)有那么高調(diào)。

巨噬細(xì)胞表達(dá)各種Fc受體，可以與IgG抗體Fc區(qū)結(jié)合并內(nèi)吞整個(gè)抗體。抗體的一個(gè)主要?dú)麢C(jī)制抗體介導(dǎo)細(xì)胞吞噬（ADCP）就是利用Fc受體結(jié)合抗體內(nèi)吞這個(gè)功能，如果可變區(qū)已經(jīng)與腫瘤細(xì)胞結(jié)合則整個(gè)復(fù)合物被吞噬。雖然FcR內(nèi)吞與Fc構(gòu)象和密度有關(guān)（與腫瘤細(xì)胞表面抗原結(jié)合后改變），單個(gè)抗體也是可以被巨噬細(xì)胞通過(guò)Fc受體內(nèi)吞的。雖然Fc受體與Fc親和力不如抗體抗原結(jié)合力強(qiáng)，但是因?yàn)門AM在微環(huán)境中數(shù)量巨大、又整天閑逛，所以更容易遇到藥物、對(duì)抗體藥物影響還是很大。PD-1抗體與PD-1短暫結(jié)合后會(huì)逐漸轉(zhuǎn)移到巨噬細(xì)胞表面，成為耐藥的一個(gè)機(jī)制。PD-1也是在免疫細(xì)胞表達(dá)的受體，而ADC靶向的腫瘤表面受體因?yàn)楸┞陡退钥赡苁芫奘杉?xì)胞影響更大。

既然TAM可以影響單抗的代謝那么ADC也可能通過(guò)TAM降解。Seattle Genetics早在2017年發(fā)現(xiàn)有些ADC藥物雖然靶向的是腫瘤抗原，但在微環(huán)境中卻主要是通過(guò)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)內(nèi)吞釋放的毒素、靶點(diǎn)介導(dǎo)釋放跟不上巨噬細(xì)胞的節(jié)奏。后來(lái)陸續(xù)有人研究發(fā)現(xiàn)如果清除宿主的巨噬細(xì)胞則ADC活性顯著下降，如果用單抗阻斷ADC與腫瘤細(xì)胞結(jié)合雖然微環(huán)境中ADC水平下降但毒素釋放卻沒(méi)受影響、但如果靜默抗體的Fc則毒素釋放大幅度減慢。TAM能這樣顯著影響ADC降解不僅與其數(shù)量和內(nèi)吞能力有關(guān)，TAM的水解酶水平因?yàn)楣ぷ餍枰埠芨摺Ｓ腥擞肁BPP化學(xué)標(biāo)記追蹤微環(huán)境中活性組織蛋白酶的來(lái)源，發(fā)現(xiàn)至少在某些腫瘤微環(huán)境中90%以上的組織蛋白酶來(lái)自巨噬細(xì)胞而不是腫瘤細(xì)胞。當(dāng)然這些觀測(cè)只是在特定實(shí)驗(yàn)環(huán)境下進(jìn)行的，但這些數(shù)據(jù)指向微環(huán)境中ADC也不完全只與腫瘤細(xì)胞接觸。

動(dòng)物模型畢竟與人體腫瘤有本質(zhì)區(qū)別，遺憾的是ADC在人體腫瘤的代謝和分布數(shù)據(jù)很少，其中一半的知識(shí)可能是來(lái)自Enhertu的DAISY二期臨床試驗(yàn)。這個(gè)試驗(yàn)不僅第一次發(fā)現(xiàn)Enhertu在HER2極低表達(dá)患者也有相當(dāng)應(yīng)答率（最近在DB06試驗(yàn)中得到驗(yàn)證），而且作者做了非常詳細(xì)的療效和耐藥機(jī)制研究。其中有關(guān)PK/PD關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)HER2表達(dá)與Enhertu在腫瘤的蓄積關(guān)系不明顯，腫瘤微環(huán)境Enhertu水平低也不排除應(yīng)答可能。作者沒(méi)有測(cè)量毒素DXd的水平、更沒(méi)有測(cè)游離DXd的水平，所以沒(méi)有嚴(yán)格的PK/PD關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)。耐藥患者的HER2水平通常只有微小下降或沒(méi)有下降，有幾位患者耐藥后發(fā)現(xiàn)HER2反而上調(diào)了。這些數(shù)據(jù)令人懷疑HER2之外還有神秘力量參與了Enhertu的毒素釋放。

抗體是經(jīng)高度演化、功能繁多的生物分子，毒素經(jīng)過(guò)多年臨床前、臨床篩選已經(jīng)淘汰了多數(shù)“劣質(zhì)毒素”。ADC是一類高度復(fù)雜的藥物，我們對(duì)這類藥物的理解還在不斷加深。這個(gè)系列短文如盲人摸象試圖從不同側(cè)面勾畫ADC的圖像，鏈接所有這些數(shù)據(jù)點(diǎn)您看到的是一類怎樣的抗癌藥物？

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