ADC到底是什么？（七）可見的摟錢耙子、隱身的裝錢匣子

2024年5月19日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識 | Posted by: 路人丙

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有些ADC藥物雖然療效非常不錯，但是整體看ADC藥物預(yù)測療效困難、不知道哪些患者會受益或受傷害也令醫(yī)生和科學(xué)家非常迷惑。多數(shù)ADC藥物應(yīng)答與抗原表達(dá)關(guān)系松散，有正相關(guān)的也難以分清是靶點高表達(dá)病灶遞送效率更高還是單抗參與了療效。同樣是Trop2 ADC，SG與Dato-DXd毒性有明顯區(qū)別。而最近輝瑞分析他們14個MMAE ADC的靈長目動物毒性，發(fā)現(xiàn)無論靶點是什么、在正常組織分布如何，最后的MTD和主要毒性都很接近。ADC毒性與釋放毒素細(xì)胞關(guān)系不大十年前就發(fā)現(xiàn)了，最近幾年大量數(shù)據(jù)更做實了這個結(jié)論。無論從療效還是毒性看，ADC都不像是靠靶標(biāo)抗原吃飯的，這里面可能還有更多以前業(yè)界沒有重視的因素。

ADC最簡單的設(shè)計理念是ADC藥物分布會與抗原分布同步、毒素釋放量也因此與抗原分布同步，當(dāng)然我們早就知道ADC藥物難以有效進(jìn)入腫瘤深處、有所謂的binding site barrier，也知道有些抗原內(nèi)吞能力不好、有些細(xì)胞切斷鏈接子效率不高等因素會浪費一些抗原抗體結(jié)合自由能。但是這些還不是事情的全部，小分子毒素被釋放后如何行動對療效和毒性也非常關(guān)鍵，因為有些小分子進(jìn)出細(xì)胞膜速度遠(yuǎn)快于細(xì)胞殺傷、但是進(jìn)出組織速度研究則相對有限。有些毒素根據(jù)釋放毒素所在組織的保留毒素能力不同可能會有不同的療效、毒性性質(zhì)，導(dǎo)致治療窗口的不同。

藥代動力學(xué)根據(jù)藥物在血液中濃度隨時間變化推斷藥物在人體是如何分布和代謝的，遵循最簡單一室模型的藥物手持通票在人體各組織暢行無阻，但也有藥物需要更復(fù)雜的多室模型才能解釋血藥濃度的變化。有些藥物在血流充分組織如肝腎脾分布很快、但進(jìn)入肌肉組織較慢、脂肪還要更慢，腫瘤組織因為血管結(jié)構(gòu)和無序增長帶來的各種微環(huán)境異常藥物更是難以浸潤。傳統(tǒng)化療藥物通常打到靜脈，最后通過動脈血分布到這些組織。但是ADC活性藥物（即毒素）的分布是反過來的，是先從組織釋放再分布到血液。因為腫瘤只釋放不到1%的ADC毒素，所以很難通過血藥濃度變化倒推毒素是以什么速度離開腫瘤的。如果小分子毒素進(jìn)入不同組織難度不同，那么ADC釋放的毒素離開不同組織可能也是速度不同的。

當(dāng)然在動物模型可以直接測量腫瘤毒素濃度隨時間變化，但是因為腫瘤模型與真正腫瘤的微環(huán)境相差較大，另外現(xiàn)在ADC領(lǐng)域最多是測一下總毒素濃度、很少有測微環(huán)境里面自由藥物濃度的，所以對理解工作機(jī)制價值有限。人類進(jìn)化的大多數(shù)時間里是沒有食品安全法的，人體為了防止食物或感染帶來的外源性物質(zhì)干擾關(guān)鍵蛋白的正常功能發(fā)明了一些高濃度、非特異蛋白（如白蛋白）來中和這些不速之客。因為絕大多數(shù)小分子藥物都是為了干擾某個關(guān)鍵蛋白功能，所以也基本都會被這些蛋白結(jié)合，導(dǎo)致真正能夠起效的所謂游離藥物通常只是總藥物濃度的一小部分、而這部分才是可以用于調(diào)控靶點的有效藥物。ADC釋放毒素在腫瘤微環(huán)境自由藥物濃度隨時間的變化數(shù)據(jù)現(xiàn)在幾乎是沒有的，尤其是真實患者病灶數(shù)據(jù)。此前有個在胞內(nèi)釋放的小分子前藥卡陪他濱在腫瘤濃度高于血藥濃度，但后來測量的游離藥物濃度并無顯著區(qū)分。

除了進(jìn)出各個組織可能存在能壘、動力學(xué)有所不同外，藥物進(jìn)出細(xì)胞也存在動力學(xué)區(qū)別。藥物進(jìn)出細(xì)胞大方面有兩種機(jī)制，一種是有運載蛋白需要ATP能量供給的主動運輸、一種是濃度梯度勢能驅(qū)動的自由擴(kuò)散，但是15年前英國兩個科學(xué)家提出一個假說認(rèn)為即使脂溶性小分子也是通過運載蛋白進(jìn)出細(xì)胞的、雖然與制藥界長期形成的觀念不一致但是也不太容易證偽。傳統(tǒng)小分子設(shè)計更關(guān)心的是如何進(jìn)入細(xì)胞，但是ADC因為是在胞內(nèi)釋放毒性可能毒素如何離開細(xì)胞更重要。與系統(tǒng)蛋白結(jié)合類似，為了防止外源性物質(zhì)干擾胞內(nèi)重要蛋白工作機(jī)體在細(xì)胞水平也發(fā)明了一套防御系統(tǒng)、如外排泵。多數(shù)化療藥物直指細(xì)胞最核心機(jī)構(gòu)，所以基本都是外排泵底物。毒素?zé)o論是通過擴(kuò)散還是轉(zhuǎn)運蛋白進(jìn)入細(xì)胞的都可能被外排泵排出，而不同腫瘤細(xì)胞的外排泵表達(dá)種類和數(shù)量是有差別的。比如常用的HER2模型N87基本不表達(dá)MDR1、一個主要化療藥物外排泵，這可能夸大了HER2對ADC的導(dǎo)航能力。

除了前面幾篇文章講到的各種影響因素，小分子毒素離開腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境的動力學(xué)也會影響ADC藥物的毒性和療效、但目前這個領(lǐng)域數(shù)據(jù)十分有限。高表達(dá)抗原將ADC導(dǎo)航到微環(huán)境是個必要條件，但是留住毒素也是一個非常關(guān)鍵的因素，要想保持毒素在腫瘤微環(huán)境的高濃度蓄積既要有靶點抗原這個摟錢的耙子、也要有微環(huán)境或腫瘤細(xì)胞阻止毒素外流的裝錢匣子。這個知識空白可能藏有ADC療效、毒性無法解釋的秘密，但現(xiàn)在從藥物設(shè)計角度看保留毒素尚無可靠的著力點。理論上不可逆抑制劑或解離速度較慢（slow koff）的毒素腫瘤保留會更好、但這可能會影響旁觀者殺傷或加重毒性。組織蛋白結(jié)合可能會形成緩釋蓄水池，但在設(shè)計層面很難執(zhí)行。新藥發(fā)現(xiàn)歷史總是驚人的相似，我們尚未根據(jù)現(xiàn)有假說重復(fù)鉑類藥物、紫杉醇、格利維、PD-1藥物等重大意外發(fā)現(xiàn)。Enhertu雖然證明ADC這個分子構(gòu)建模式可能產(chǎn)生超重磅藥物，但是如何重復(fù)Enhertu的奇跡還是有難度的

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