ADC到底是什么？（八）貌似街頭混戰(zhàn)的華山論劍

2024年5月25日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí) | Posted by: 路人丙

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腫瘤是新藥開(kāi)發(fā)失敗率最高的領(lǐng)域之一，ADC領(lǐng)域也是負(fù)多勝少。化療治療腫瘤表面看貌似一個(gè)六親不認(rèn)的細(xì)胞毒化合物殺死一群烏合之眾，實(shí)際這是一場(chǎng)頂級(jí)高手之間的多番持久戰(zhàn)、而不是一次偷襲得手。化療靠的不僅是打打殺殺、更需要借助微環(huán)境中的各種復(fù)雜勢(shì)力給腫瘤施壓，腫瘤也會(huì)利用這些勢(shì)力反擊，再生、耐藥都是很棘手治療障礙。我們既看不懂腫瘤的招數(shù)、也看不懂藥物的招數(shù)，通常只能在有限范圍內(nèi)幫藥物更好擊敗腫瘤。充分理解ADC這樣復(fù)雜構(gòu)建模式如何參與了藥物與腫瘤的交手對(duì)未來(lái)藥物設(shè)計(jì)有重要意義，如果把降龍十八掌當(dāng)成王八拳繼續(xù)優(yōu)化那最好結(jié)果也只能在街頭混戰(zhàn)中小勝幾場(chǎng)。

無(wú)論被我們稱為惡性腫瘤的癌變組織還是能在一定程度選擇性殺死腫瘤細(xì)胞的抗癌藥物都是千年修煉、經(jīng)過(guò)大浪淘沙嚴(yán)苛篩選過(guò)程從各自江湖中勝出的精英。雖然藥物設(shè)計(jì)只有幾十年的歷史，但小分子藥物設(shè)計(jì)的起點(diǎn)先導(dǎo)物多數(shù)來(lái)自經(jīng)過(guò)億萬(wàn)年演化而來(lái)的天然產(chǎn)物、抗體藥物則借用同樣時(shí)間尺度演化而來(lái)的IgG結(jié)構(gòu)。所謂的藥物設(shè)計(jì)非常依賴這些優(yōu)質(zhì)先導(dǎo)物，真正理性設(shè)計(jì)能優(yōu)化的只有一些簡(jiǎn)單性質(zhì)，比如溶解度太差可以加個(gè)助溶基團(tuán)、半衰期太短可以通過(guò)改構(gòu)延長(zhǎng)。至于活性優(yōu)化其實(shí)并不可靠，能夠殺死腫瘤細(xì)胞、甚至在動(dòng)物模型中能選擇性殺死腫瘤組織的化合物成千上萬(wàn)，但在患者真正能夠殺傷腫瘤但不殺死患者的藥物卻寥若晨星。

惡性腫瘤并非一團(tuán)變異細(xì)胞只顧閉著眼睛無(wú)節(jié)制復(fù)制、拒絕執(zhí)行死亡命令，這些小毛病良性腫瘤也有、但基本不影響患者生存。惡性腫瘤是一類組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜、與各種各樣盟友與敵人共存的一個(gè)完整生態(tài)系統(tǒng)。這個(gè)復(fù)雜系統(tǒng)的形成不是因?yàn)槟[瘤有多聰明，而是因?yàn)槿梭w這樣本身就高度復(fù)雜系統(tǒng)隨著零部件老化不可避免地會(huì)發(fā)生一定變化、產(chǎn)生幾乎同樣復(fù)雜的衍生體系。多數(shù)偏離初始設(shè)置的細(xì)胞和組織并不會(huì)威脅宿主、不會(huì)引起我們恐慌甚至關(guān)注，但少數(shù)變種會(huì)與宿主的大生態(tài)系統(tǒng)不兼容、江湖人送外號(hào)惡性腫瘤。所以腫瘤組織很復(fù)雜是因?yàn)榘┳兦熬秃軓?fù)雜，如同我們?cè)O(shè)計(jì)的藥物很神奇是因?yàn)橄葘?dǎo)物本身就很神奇。

腫瘤組織與健康組織雖然有明顯區(qū)別（如大家熟知的十幾個(gè)hallmarks），但相同相似的地方要多出幾個(gè)數(shù)量級(jí)，因此殺死腫瘤非常容易、但是同時(shí)不誤傷健康組織就很難了。腫瘤除了結(jié)構(gòu)復(fù)雜和與正常組織高度相似外，規(guī)模也遠(yuǎn)小于正常組織。如同打擊躲在人肉盾牌后的少數(shù)恐怖分子，如果無(wú)差別殺傷肯定正常組織損失更慘重。腫瘤一個(gè)主要特長(zhǎng)是復(fù)制更快，所以不怎么在意損失多少成員，而正常組織損傷超過(guò)10%人體就難以耐受了。腫瘤另一個(gè)重要特征是基因組不穩(wěn)定，可以產(chǎn)生更多花樣心狠手辣成員供篩選，所以可能還希望抗癌藥幫助實(shí)現(xiàn)末位淘汰、增加整個(gè)組織競(jìng)爭(zhēng)力。

抗體藥物與小分子化療藥物是抗癌藥的兩個(gè)最主要板塊，現(xiàn)在流傳下來(lái)的抗體和化療藥物都是經(jīng)過(guò)多年無(wú)數(shù)探索后的優(yōu)質(zhì)化合物。如本系列文章所講其實(shí)ADC也是因?yàn)橥瑫r(shí)站在抗體和化療這兩位巨人的肩膀上才產(chǎn)生了Enhertu這樣的大產(chǎn)品。小分子化療藥物戰(zhàn)斗力極強(qiáng)、尤其是經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證過(guò)的化療藥物，與抗體聯(lián)手成立ADC后會(huì)因?yàn)榉植己桶胨テ诒粡氐赘淖兌委煷翱谶M(jìn)一步擴(kuò)大。抗體藥物多數(shù)本身療效不足、需要與化療聯(lián)用，與化療聯(lián)手成立ADC后也因?yàn)殡S身攜帶一個(gè)化療藥物也戰(zhàn)斗力有所提高。

ADC的靶向遞送如同君子劍只是一個(gè)招牌，多數(shù)ADC應(yīng)答與腫瘤靶點(diǎn)表達(dá)量無(wú)關(guān)、而毒性也與靶點(diǎn)在正常組織的分布無(wú)關(guān)。ADC毒性以脫靶類型為主，如果沒(méi)有在靶毒性也難以期待在靶療效、因?yàn)榀熜Ш投拘缘谋举|(zhì)都是生物學(xué)活性。ADC的成功依賴多種因素的正確組合，比如小分子毒素有一定治療窗口、受外排泵影響較小、在腫瘤組織保留時(shí)間較長(zhǎng)但系統(tǒng)清除率較高、殺傷譜比較寬廣等。抗體部分除了遞送功能外還可能介導(dǎo)一些免疫殺傷，即使達(dá)不到單方有效劑量、還是可能幫助毒素更好殺傷腫瘤。抗體端有一定基礎(chǔ)療效和治療窗口對(duì)ADC的成功很重要，如果尸位素餐、甚至毒性大于療效那么做成ADC也難成氣候。腫瘤不是一個(gè)人在戰(zhàn)斗，藥物單打獨(dú)斗也很難取勝、不同形式的組合療法是腫瘤治療的主旋律。ADC是一種特殊的組合療法，依賴的不僅是毒素分布和其它PK性質(zhì)的改變、也依賴臨床驗(yàn)證過(guò)的少數(shù)抗體和化療藥物，這個(gè)特征還有繼續(xù)深挖的空間。

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