ADC到底是什么？（十一）時(shí)空轉(zhuǎn)換

2024年6月29日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí) | Posted by: 路人丙

R-C

抗體與抗原結(jié)合能力強(qiáng)、特異性高，但分子量很大、進(jìn)入腫瘤微環(huán)境速度慢，幸好抗體半衰期較長(zhǎng)、能有足夠時(shí)間探索。所以ADC雖然很執(zhí)著但找到腫瘤靶點(diǎn)速度較慢，夜長(zhǎng)夢(mèng)多、絕大多數(shù)毒素在緩慢的尋找過(guò)程中在正常組織釋放、帶來(lái)毒性。PDC/SMDC雖然進(jìn)入腫瘤更快，但是親和力、特異性、內(nèi)吞都略遜一籌。分子量小也導(dǎo)致偶聯(lián)藥物清除率較高，需要更頻繁給藥，進(jìn)入腫瘤快但離開(kāi)人體更快也還是不行。為了把找不同偶聯(lián)藥物的優(yōu)勢(shì)都充分利用起來(lái)業(yè)界也在探索一些更為復(fù)雜的時(shí)空騰挪策略。

一個(gè)策略是所謂的pre-targeting。大的思路是利用抗體特異性和親和力較高的優(yōu)點(diǎn)先潛入腫瘤微環(huán)境，等充分占據(jù)靶點(diǎn)后再派遣行動(dòng)迅速的毒素去與抗體接頭、里應(yīng)外合完成殺傷。早期的技術(shù)包括抗體和核酸導(dǎo)向酶療法（ADEPT、GDEPT），把激活腫瘤殺傷前藥的酶通過(guò)抗體或核酸帶入腫瘤微環(huán)境。因?yàn)槊缸约簺](méi)有殺傷力，所以對(duì)腫瘤和正常細(xì)胞都不會(huì)帶來(lái)傷害，因此可以有非常充裕時(shí)間尋找靶點(diǎn)。完成在腫瘤微環(huán)境的埋伏后，可以派小分子前藥去接頭。小分子藥物進(jìn)入微環(huán)境能力很強(qiáng)，很快可以找到特異激活酶而被激活殺傷腫瘤。酶因?yàn)槭莻€(gè)催化劑所以不需要太高劑量、理論上比最毒的毒素劑量還要低。Transgene有一個(gè)溶瘤病毒TG6002，攜帶了一個(gè)可以把5-FU前藥5-FC代謝成活性原藥的FCU1基因。因?yàn)槟[瘤異質(zhì)性所以這些策略使用的小分子藥物還是需要有旁觀者殺傷能力

另外一個(gè)技術(shù)主要在核藥應(yīng)用較多。核藥因?yàn)椴恍枰せ罹陀袣Γ钥贵w帶著核藥去找靶點(diǎn)非常麻煩，因?yàn)樵诳贵w不緊不慢的尋找過(guò)程中核藥會(huì)持續(xù)給正常組織帶來(lái)傷害。所以業(yè)界借鑒ADEPT的思路設(shè)計(jì)了不攜帶核素、但攜帶能與核素里應(yīng)外合的抗體，最常用的是生物素/卵白素系統(tǒng)和配對(duì)核酸。生物素/卵白素復(fù)合物是迄今為止最穩(wěn)定的小分子蛋白復(fù)合物，分子量只有240 的生物素與卵白素結(jié)合釋放的自由能高達(dá)20千卡/摩爾、轉(zhuǎn)化為結(jié)合常數(shù)達(dá)到飛摩爾級(jí)。核酸正義反義鏈的結(jié)合也是高特異、高強(qiáng)度，前年獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的點(diǎn)擊化學(xué)也被用到核藥的pre-targeting。

攜帶生物素或卵白素的抗體可以先打進(jìn)體內(nèi)，此時(shí)抗體人畜無(wú)害、可以按自己節(jié)奏去找隱藏在腫瘤深處的靶點(diǎn)。然后給藥攜帶卵白素或生物素（與抗體攜帶的部分互補(bǔ)）的核素，無(wú)論生物素還是卵白素都可以快速進(jìn)入腫瘤微環(huán)境與另一半?yún)R合，所以在正常組織里閑逛的時(shí)間減少、降低系統(tǒng)毒性。但是卵白素有在腎蓄積的壞習(xí)慣，需要做一些化學(xué)修飾。生物素分子量非常小，即使加上與核素配位的配體也不大，所以如果不能及時(shí)找到抗體-卵白素融合蛋白也會(huì)被快速清除，降低系統(tǒng)毒性。這些策略對(duì)于內(nèi)吞比較慢或抗原與抗體結(jié)合下調(diào)不明顯的靶點(diǎn)如HER2尤其適用，因?yàn)榭贵w有足夠時(shí)間在腫瘤細(xì)胞表面等待毒素。

另一個(gè)策略是阻斷腫瘤外靶點(diǎn)，如果與pre-targeting對(duì)應(yīng)可以叫de-targeting。腫瘤抗原沒(méi)有100%特異的，即只在腫瘤細(xì)胞表達(dá)、在正常細(xì)胞無(wú)表達(dá)。正常組織因?yàn)檠芙Y(jié)構(gòu)正常更容易被抗體浸潤(rùn)，所以低劑量抗體或ADC首先會(huì)與正常細(xì)胞的抗原結(jié)合，這也是經(jīng)常看到低劑量抗體清除率更高、低劑量抗體顯影劑被正常組織吸收的原因。有人利用這個(gè)性質(zhì)開(kāi)發(fā)ADC與單抗的組合。單抗因?yàn)闆](méi)有攜帶毒素所以毒性較小，一個(gè)所謂carrier劑量的單抗可以與ADC聯(lián)用，占據(jù)一部分正常組織靶點(diǎn)迫使ADC去腫瘤微環(huán)境中去找抗原陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞。腫瘤微環(huán)境中在血管附近的腫瘤陽(yáng)性細(xì)胞會(huì)優(yōu)先與ADC結(jié)合，形成所謂的結(jié)合位點(diǎn)障礙（binding site barrier），如同地鐵附近房子優(yōu)先被房客租住。無(wú)毒素單抗也會(huì)參加這部分靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)，迫使ADC到更深層腫瘤、改善分布和療效（例如下圖EGFR抗體改善ADC腫瘤浸潤(rùn)）。

但是這些策略還沒(méi)有產(chǎn)生真正在臨床試驗(yàn)中顯示足夠優(yōu)勢(shì)的治療方案。腫瘤畢竟是從正常組織演化而來(lái)，運(yùn)營(yíng)機(jī)制幾乎都是來(lái)自正常組織、BCL-ABL這樣變異驅(qū)動(dòng)的腫瘤不多，所以實(shí)現(xiàn)特異性殺傷非常困難。腫瘤再生能力超過(guò)正常細(xì)胞、而且只要不殺干凈就可能復(fù)發(fā)，而正常組織少量損傷就危及生命，也增加了對(duì)藥物選擇性的要求。雖然制藥業(yè)積累了大量藥物設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn)和知識(shí)，要通過(guò)底層設(shè)計(jì)真正發(fā)現(xiàn)高效藥物還是非常困難的。

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