空中樓閣？葛蘭素p38抑制劑急性冠脈綜合癥三期臨床失敗

2015年10月28日 | Filed under: 制藥企業(yè),新藥研發(fā),心血管疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天葛蘭素宣布其p38抑制劑Losmapimod在一個急性冠脈綜合癥的大型三期臨床失敗。這個叫做LATITUDE-TIMI60的臨床設(shè)計有些特別，因為風(fēng)險巨大這個總共有25000人參與的實驗分三部分。今天失敗的是第一部分，共有3503人參與。中期分析顯示試驗未能達到一級終點，雖然亞組分析顯示一定療效。根據(jù)設(shè)計Losmapimod不會繼續(xù)這個試驗的其余部分。

【藥源解析】：最近葛蘭素連續(xù)在超大型臨床試驗失敗，如darapladib的兩個大型三期、MAGE-3、lapatinib的創(chuàng)紀(jì)錄乳腺癌試驗、以及剛剛失敗的COPD藥物Breo的outcome實驗。這次Losmapimod沒有一次招募所有25000病人是個妙手，但是葛蘭素應(yīng)該反思這兩年高密度的大規(guī)模臨床試驗失敗是否存在決策的系統(tǒng)偏差，尤其是對風(fēng)險評估是否需要矯正一下零點。任何新機理藥物要在急性冠脈綜合癥這樣復(fù)雜多樣化疾病顯示療效都非常困難，所以拿Losmapimod的失敗說事似乎有些不公平。但是其它公司也都面臨同樣的困難，所以不能拿新藥難做托詞。

炎癥和心臟病的關(guān)聯(lián)是有大量數(shù)據(jù)支持的，但抗炎藥卻從未顯示任何心臟病療效。COX2抑制劑萬絡(luò)還因為心臟毒性被撤市，有學(xué)說指出對COX1的選擇性打破了前列腺素的平衡。老的NASAID和糖皮質(zhì)激素都有抗炎作用但未能顯示心臟保護，有人認為是升高血壓的緣故。只有阿司匹林有一定作用但是劑量卻不足以抗炎。這些假說都有一定道理，但也反映這個問題的復(fù)雜性。心臟病受多種因素影響，而多數(shù)相關(guān)機理又都不止影響一個因素，只抗炎卻無任何其它作用幾乎沒有可能。

P38是個毀人不倦的靶點，臨床前和生物學(xué)數(shù)據(jù)非常誘人，但在制藥工業(yè)投入巨額資金和時間后發(fā)現(xiàn)這是塊荒地。這和PD-1臨床前沒人相信但臨床表現(xiàn)驚人正相反。P38抑制劑不僅在心臟病這個抗炎藥沒有成功記錄的領(lǐng)域，即使在關(guān)節(jié)炎這種傳統(tǒng)自身免疫疾病也無建樹。激酶抑制劑選擇性很難非常高，而多數(shù)激酶抑制劑都或多或少對心臟有點副作用。Losmapimod雖然沒有p38抑制劑常見的肝毒性，但二期臨床沒有達到主要實驗終點（CRP和troponin濃度變化）。即使這些指標(biāo)顯著改善能否轉(zhuǎn)化成生存優(yōu)勢都不一定，連這些指標(biāo)都未能改變?nèi)谠囼灈]有了根基。

20%的三期臨床成功率區(qū)別可以讓一個小公司迅速成為一個國際巨頭，也可以讓一個老牌勁旅短時間內(nèi)消失。所以晚期項目嚴(yán)格的去風(fēng)險十分關(guān)鍵，而葛蘭素最近失敗項目在這方面可能做的不夠。新藥研發(fā)最可怕的事情不是建不起高樓，而是即使根基不牢一樣可以建造高度復(fù)雜、富麗堂皇的宮殿。一個項目可以和疾病毫無關(guān)系但整個開發(fā)工作可以涉及各個工種非常深奧的工作，讓內(nèi)行外行都贊嘆工作的復(fù)雜和優(yōu)雅。當(dāng)然空中樓閣最終會坍塌，深奧的工作可能只是一個智力游戲，而投資者的耐心可是有限的。葛蘭素面臨變革的巨大壓力。

美中藥源原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載注明出處并添加超鏈接，商業(yè)用途需經(jīng)書面授權(quán)。
★更多深度解析訪問《美中藥源》~

★ 請關(guān)注《美中藥源》微信公眾號 ★