ADC到底是什么？（十二）八字不合的靶向藥物與異質(zhì)腫瘤

2024年7月6日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí) | Posted by: 路人丙

R-C

ADC本質(zhì)上是一個(gè)靶向療法，而靶向療法治療晚期腫瘤有天然缺陷，近些年在靶向藥物圍攻下多西他賽這樣老藥依然是打不死的小強(qiáng)。據(jù)統(tǒng)計(jì)2006-2020上市的53款靶向藥物在FDA批準(zhǔn)的92個(gè)適應(yīng)癥中只有22個(gè)顯示了OS優(yōu)勢(shì)（24%），其余或者沒(méi)有OS數(shù)據(jù)、或者OS數(shù)據(jù)為陰性（30%）。別忘了靶向藥物也不一定選擇性都足夠好，比如這組藥物中延長(zhǎng)OS最顯著的FLT3抑制劑（49個(gè)月） midostaurin是個(gè)十字孢堿簡(jiǎn)單衍生物，幾乎肯定沒(méi)有任何魔法可言、基本就是一個(gè)化療藥物。而直指腫瘤細(xì)胞心臟的Kras抑制劑卻在NSCLC的對(duì)照試驗(yàn)中沒(méi)有顯示生存優(yōu)勢(shì)。

為什么會(huì)是這樣呢？靶向療法的天敵是異質(zhì)性，而不幸的是晚期腫瘤如同熱帶雨林植被、最不缺的就是異質(zhì)性。腫瘤有基因異質(zhì)性和空間異質(zhì)性，受影響的不僅是ADC這樣的靶向療法。如果腫瘤細(xì)胞空間上與藥物無(wú)法接觸、或者外排泵開(kāi)足馬力、或現(xiàn)在已知的十幾個(gè)hallmark中的一個(gè)有超能力，無(wú)論靶向療效還是化療藥物都束手無(wú)策。但一個(gè)完全依靠某一特定靶點(diǎn)的靶向療效受到限制顯然更大，因?yàn)槟[瘤極少離開(kāi)某個(gè)靶點(diǎn)就過(guò)不下去的，所以任何一個(gè)腫瘤患者都不會(huì)每個(gè)腫瘤細(xì)胞都特異表達(dá)某個(gè)靶點(diǎn)、甚至每個(gè)病灶中都是靶點(diǎn)陽(yáng)性和陰性細(xì)胞共存。

一個(gè)病灶有靶點(diǎn)陰性腫瘤細(xì)胞還好說(shuō)，ADC可以借助旁觀者效應(yīng)殺傷這部分腫瘤。靶點(diǎn)陰性病灶就很難通過(guò)旁觀者殺傷清除了，這要求你系統(tǒng)藥物暴露要達(dá)到治療水平、這失去了靶向遞送意義，而同一患者的不同轉(zhuǎn)移病灶靶點(diǎn)表達(dá)水平也很少是一致的。腫瘤患者極少死于原發(fā)腫瘤，轉(zhuǎn)移才是腫瘤患者死亡的主要原因，所以一個(gè)ADC藥物要想顯著延長(zhǎng)患者壽命應(yīng)該對(duì)所有轉(zhuǎn)移病灶都有一定清除能力，否則就變成了局部療法。這要求每個(gè)病灶都應(yīng)該有一定水平的靶點(diǎn)蛋白表達(dá)，但腫瘤并不總是這樣。而且DAISY試驗(yàn)中腫瘤通知我們它們甚至不需要降低靶點(diǎn)表達(dá)就可以輕易產(chǎn)生耐藥，病灶有一定靶點(diǎn)表達(dá)只是提供了殺傷可能、而不是保證。

幸好制藥工業(yè)多年探索找到一些并不完全依靠靶點(diǎn)特異性的優(yōu)質(zhì)藥物。Enhertu在HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移乳腺癌的療效令人震驚，但是曲妥珠在HER2陰性早期乳腺癌的維持療法中也曾顯示一定收益。PARP抑制劑雖然理論上需要BRCA變異才有效，但在臨床試驗(yàn)中在BRCA野生患者也有不錯(cuò)應(yīng)答率、可能與其它DNA修復(fù)障礙有關(guān)。依喜替康掙扎多年無(wú)法解決治療窗口問(wèn)題，但獨(dú)特藥代和藥動(dòng)性質(zhì)正好適合作為ADC毒素。這些臨床意外發(fā)現(xiàn)有繼續(xù)優(yōu)化空間，是良好的起點(diǎn)。

轉(zhuǎn)移腫瘤的治療難度極大，據(jù)估計(jì)1991-2011年這20年腫瘤死亡率的下降只有4-8%是因?yàn)橹委煾深A(yù)，更主要是因?yàn)樵缙谠\斷和生活方式改變?nèi)绱笠?guī)模戒煙。腫瘤藥物改善患者生存主要是作為手術(shù)后的維持療法效果較好，所以更高效的早期診斷非常重要。但早期腫瘤治療對(duì)藥物安全性要求更高，ADC的毒性是一個(gè)需要自己解決的問(wèn)題。ADC雖然療效通常優(yōu)于化療，但毒性一點(diǎn)不比化療低、甚至更嚴(yán)重，這將限制ADC在維持療法的應(yīng)用。更優(yōu)質(zhì)的毒素是一個(gè)重要研究方向，因?yàn)锳DC毒素是其毒性的主要來(lái)源，但抗體毒性也不容忽視、比如曲妥珠心臟毒性也限制其使用。

組合療法是應(yīng)對(duì)異質(zhì)性的一個(gè)實(shí)用策略，但這要求兩個(gè)療法各司其職，而不是都去殺同一類(lèi)腫瘤細(xì)胞、都對(duì)另一類(lèi)視而不見(jiàn)或無(wú)能為力。另外組合療法功能上更趨近選擇性較差的化療，所以毒性負(fù)擔(dān)也會(huì)更重，這也要求我們更精心優(yōu)化ADC安全性。ADC被稱(chēng)作魔法子彈，聽(tīng)起來(lái)挺高大上。槍法準(zhǔn)肯定殺傷力大，但是卻沒(méi)有人告訴你雖然你瞄的準(zhǔn)但只能看見(jiàn)一個(gè)靶子（雙抗ADC可以瞄準(zhǔn)兩個(gè)靶標(biāo)，但這個(gè)策略有它自己的問(wèn)題、這個(gè)以后再講）。如果敵人海陸軍立體侵略，而你只會(huì)擊落戰(zhàn)斗機(jī)、對(duì)步兵與軍艦視而不見(jiàn)，你槍法再準(zhǔn)也難逃被消滅厄運(yùn)。當(dāng)然這不是ADC特有的難題，所有依靠腫瘤或腫瘤微環(huán)境特異性提高選擇性的策略都面臨同樣困境。

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