ADC到底是什么？（十六）善變的喜樹(shù)堿

2024年8月20日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí) | Posted by: 路人丙

ADC自2000年首次批準(zhǔn)已有二十幾年歷史，但真正火起來(lái)是2019年T-DXd的出現(xiàn)。傳統(tǒng)的ADC設(shè)計(jì)自以為是魔法子彈槍法所以什么樣的毒素都敢用，甚至是越毒越好、因?yàn)檫@樣就不需要太高劑量抗體。但是我們此前已經(jīng)講過(guò)這個(gè)理念的諸多瑕疵，即使HER2這樣高密度靶點(diǎn)、羅氏這樣的腫瘤藥開(kāi)發(fā)高手如果子彈用錯(cuò)了也會(huì)讓魔法失靈。小分子喜樹(shù)堿衍生物已有兩個(gè)上市藥物（伊利替康、拓?fù)涮婵担f(shuō)明這類(lèi)藥物沒(méi)有靶向遞送加持已經(jīng)有足夠治療窗口、這顯然增加了ADC的成藥機(jī)會(huì)。但除了安全窗口這個(gè)因素外喜樹(shù)堿衍生物、尤其是DXd還有其它適合作為ADC毒素的性質(zhì)。

喜樹(shù)堿的發(fā)現(xiàn)起源于50年代在植物中尋找可的松衍生物的工作，后來(lái)才走上抗癌之路。喜樹(shù)堿的關(guān)鍵藥效團(tuán)是E環(huán)的羥基內(nèi)酯，這個(gè)內(nèi)酯在生理pH值上下較小范圍內(nèi)就會(huì)可逆地快速開(kāi)環(huán)關(guān)環(huán)、尤其是在體內(nèi)或有人血清白蛋白(HSA)存在時(shí)。酸性條件（pH<7）催化關(guān)環(huán)、堿性條件（pH>7）催化開(kāi)環(huán)，只要稍微偏離中性的pH7這些過(guò)程就可以在幾分鐘到幾小時(shí)完成。開(kāi)環(huán)的羥基羧酸比關(guān)環(huán)的內(nèi)酯活性至少低10倍，但這兩種存在形式都是有TOP1抑制活性的。羥基酸過(guò)膜性顯然要比內(nèi)酯差很多，所以殺傷活性的差別也可能是過(guò)膜性區(qū)別造成的。

伊利替康、拓?fù)涮婵颠@樣的小分子藥物打到靜脈里因?yàn)檠簆H>7所以很快就被水解成羥基酸，不僅活性喪失九成、而且羧酸與HAS結(jié)合率很高也很容易被腎臟排泄出人體，所以表觀活性大幅度下降，這也是喜樹(shù)堿沒(méi)能進(jìn)入早期ADC設(shè)計(jì)者法眼的原因之一。而ADC則是在細(xì)胞內(nèi)的溶酶體里釋放毒素，溶酶體是個(gè)酸性環(huán)境，所以無(wú)論是內(nèi)酯還是羥基酸到了溶酶體統(tǒng)統(tǒng)都變成活性?xún)?nèi)酯了， Seagen的科學(xué)家證實(shí)喜樹(shù)堿作為ADC毒素其內(nèi)酯的穩(wěn)定性與殺傷力無(wú)關(guān)。

這個(gè)釋放機(jī)制一是提高了腫瘤細(xì)胞內(nèi)活性?xún)?nèi)酯藥物濃度，二是降低了腫瘤外的活性藥物濃度。在進(jìn)入溶酶體前喜樹(shù)堿毒素即使內(nèi)酯在循環(huán)系統(tǒng)被水解也因?yàn)檫B在抗體上無(wú)法被HAS或腎臟清除，而毒素在腫瘤釋放后回到循環(huán)系統(tǒng)則會(huì)快速水解（堿性平衡態(tài)內(nèi)酯濃度低于羥基酸鹽），毒性降低、清除率提高。這幾乎就是為ADC前藥釋放機(jī)制量身設(shè)計(jì)的軟藥型毒素，作為小分子藥物的缺點(diǎn)改行作為ADC毒素因?yàn)槠鹋芫€環(huán)境變了也都變成優(yōu)點(diǎn)了。另一類(lèi)在內(nèi)酯和羥基酸之間游蕩的著名藥物是他汀類(lèi)降脂藥，有的他汀是以?xún)?nèi)酯形式給藥、有的則是以羥基酸鹽形式給藥。

溶酶體雖然是酸性，但是TOP1的工作場(chǎng)所細(xì)胞核和線粒體卻是堿性環(huán)境，所以到了真正戰(zhàn)場(chǎng)喜樹(shù)堿毒素的存在形式仍是存疑的。因?yàn)殚_(kāi)關(guān)環(huán)是個(gè)可逆過(guò)程所以搞清楚活性物質(zhì)在TOP1活性腔中的存在形式并不容易，這兩種形式不僅都有TOP1抑制活性、而且都有與TOP1形成復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)。羥基酸與內(nèi)酯的極性和離子化完全不同，作為關(guān)鍵藥效團(tuán)活性相差只有10倍很不正常。或者TOP1這個(gè)酶就是為兩種形式都有活性演化而來(lái)，或者是兩種形式之間轉(zhuǎn)化實(shí)在太快、失活代謝產(chǎn)物很難與活性藥物區(qū)分開(kāi)。

DXd雖然與依喜替康只有一個(gè)羥乙酰基的區(qū)別、而且這只是為了與GGFG偶聯(lián)引入的一個(gè)adaptor，但是DXd似乎與上市喜樹(shù)堿藥物如SN38有一些重要差別。比如同樣靶向Trop2，Data-DXd口腔炎發(fā)生率達(dá)到60%，但Trodelvy則發(fā)生率不到20%。T-DXd、Dato-DXd、HER3-DXd的間質(zhì)性肺炎也都比Trodelvy發(fā)病率高。療效方面T-DXd在HER2陰性乳腺癌和中樞轉(zhuǎn)移乳腺癌的療效也令人懷疑DXd是否有不同于主流喜樹(shù)堿衍生物的藥理學(xué)，因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)高度類(lèi)似的依喜替康即使做成釋放非常平緩的高分子前藥（DE310）也沒(méi)有治療窗口。當(dāng)然現(xiàn)在也有依喜替康A(chǔ)DC進(jìn)入臨床、是否能成藥我們拭目以待。

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