煮酒論藥術(shù)

2024年9月28日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí) | Posted by: 路人丙

雖然最近生物制藥進(jìn)入一個(gè)相對(duì)低谷期，但是新技術(shù)、新策略還是層出不窮、令人眼花繚亂。今天就梳理一下新藥的主要前沿和背后的底層邏輯。

人體是個(gè)高度有序的復(fù)雜系統(tǒng)，有序系統(tǒng)變?yōu)榛靵y狀態(tài)的動(dòng)力很大（對(duì)于人體就是發(fā)生疾病），這是熱力學(xué)規(guī)律、也與吃五谷雜糧就難免得病的生活常識(shí)一致。復(fù)雜系統(tǒng)從混亂恢復(fù)到有序難度很大，當(dāng)這個(gè)系統(tǒng)是人的時(shí)候還涉及倫理問題。復(fù)原人體健康狀態(tài)理論上可以在系統(tǒng)和零件水平實(shí)現(xiàn)，早期的藥物發(fā)現(xiàn)依靠優(yōu)質(zhì)先導(dǎo)物，通過簡單的化學(xué)修飾優(yōu)化成藥性質(zhì)，比如水楊酸乙酰化后得到阿司匹林。但優(yōu)質(zhì)先導(dǎo)物并不多見、而神農(nóng)嘗百草的先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)模式在經(jīng)濟(jì)上倫理上都不現(xiàn)實(shí)，所以現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)更多的是依靠以生物學(xué)靶點(diǎn)為基礎(chǔ)的所謂理性藥物設(shè)計(jì)。制藥業(yè)搭建了一系列簡化但失真的模型用于篩選優(yōu)化藥物。這顯然不是理想模式、但是一個(gè)理想的折中模式。

高端食材只需要樸素烹飪

優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)在新藥發(fā)現(xiàn)中的價(jià)值無可比擬，很多新技術(shù)出現(xiàn)的深層原因都是因?yàn)閮?yōu)質(zhì)靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)太難。優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)如同優(yōu)質(zhì)食材，怎么做都好吃、并不一定需要復(fù)雜烹飪技術(shù)。比如PCSK9不僅已經(jīng)有抗體、RNAi藥物上市，小分子、基因編輯藥物也在研發(fā)中。二甲雙胍、阿司匹林這樣神藥你都不好意思說是優(yōu)化來的，似乎沒有用到任何藥物設(shè)計(jì)技能。PD1、GLP1這樣優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)也只需相對(duì)簡單的單抗或多肽技術(shù)就可以成為超重磅藥物。

遺憾的是這樣優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)不僅罕見、而且非常難找（這也是罕見的原因之一）。無論有多少資源、多牛團(tuán)隊(duì)，尋找優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)都是個(gè)靠天吃飯的行當(dāng)。這也是沒有任何一家藥廠能持續(xù)發(fā)現(xiàn)首創(chuàng)重磅藥物的原因，基本上大家輪流坐莊。大藥廠雖然也投入重金尋找新靶點(diǎn)，但小型生物技術(shù)公司越來越成為探索新靶點(diǎn)的主力軍。

尋找新靶點(diǎn)依然是、也永遠(yuǎn)會(huì)是新藥創(chuàng)新的一個(gè)主要前沿。

藥物設(shè)計(jì)的煎炒烹炸術(shù)

優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)十分少見，但有些本來成藥性較差的靶點(diǎn)在新技術(shù)的加持下是可能產(chǎn)生重磅藥物的。多數(shù)新技術(shù)的本質(zhì)是把多個(gè)功能整合到一個(gè)藥物分子或組合中，如同足球比賽球員個(gè)人能力比較差的時(shí)候可以通過與隊(duì)友的協(xié)同配合實(shí)現(xiàn)局部優(yōu)勢。其中一大類是多功能分子，如以ADC為代表的偶聯(lián)藥物、以PROTAC為代表的蛋白降解藥物、以雙抗為代表的分子鏈接器等。另一個(gè)思路是在核酸水平調(diào)控蛋白表達(dá)和功能，比如RNAi、ASO、mRNA療法和基因療法以及各種基因編輯技術(shù)。

偶聯(lián)藥物是現(xiàn)在一個(gè)主要前沿。以ADC為例，現(xiàn)在用的彈頭都能抑制細(xì)胞分裂或損傷DNA，攻擊的是所有細(xì)胞最核心功能和機(jī)構(gòu)。別說正常人體細(xì)胞受不了，連寄生在人體的細(xì)菌都扛不住、化療會(huì)經(jīng)常造成患者菌群失調(diào)。但是通過抗體的靶向遞送和緩釋技術(shù)扶持，這些本來沒有治療窗口的藥物可以實(shí)現(xiàn)一些治療窗口，大大擴(kuò)大了成藥靶點(diǎn)空間。ADC可以看作是三功能分子，抗體負(fù)責(zé)藥物分布和體內(nèi)滯留時(shí)間、鏈接子決定在哪里釋放毒素、毒素本身則負(fù)責(zé)殺傷。

雙特異抗體也可看做是三功能分子，如果Fc有功能的話。可變區(qū)可以分別與兩個(gè)抗原結(jié)合，即可以通過avidity效應(yīng)實(shí)現(xiàn)更高選擇性，也可以起到分子鏈接器作用把兩類在正常生理環(huán)境下不在一起的細(xì)胞拉到一起形成全新的通信突觸、比如TCE，F(xiàn)c區(qū)域則與免疫細(xì)胞結(jié)合介導(dǎo)免疫殺傷。雙抗ADC則看作是四功能分子，也是一個(gè)前沿。

PROTAC可以看作是細(xì)胞內(nèi)的雙特異分子，實(shí)現(xiàn)的功能也與傳統(tǒng)抑制劑不同、可以降解目標(biāo)分子。這就不僅局限在抑制靶點(diǎn)的某個(gè)功能，而是會(huì)將蛋白徹底清除、因此也就消除了這個(gè)蛋白所有已知和未知的功能，效果也與靶點(diǎn)驗(yàn)證所用的基因敲除、敲低技術(shù)更加一致。分子膠也是把兩個(gè)素不相識(shí)的蛋白拉到一起，但比PROTAC更加微妙、分子的成藥性也更好。還有幾個(gè)其它TAC降解技術(shù)，總的理念是一樣的、但利用的降解系統(tǒng)各不相同。

多功能也可以通過藥物組合實(shí)現(xiàn)，比如剛剛上市的精分藥物Cobenfy是一個(gè)中樞蕈毒膽堿受體M1/M4雙激動(dòng)劑xanomeline和外周膽堿受體拮抗劑曲司氯銨的復(fù)方組合。毒膽堿受體是個(gè)與精分相關(guān)的靶點(diǎn)、但在外周被激活會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重胃腸道副作用，僅在外周分布的曲司氯銨可以緩解這個(gè)副作用而不干擾中樞的治療效果。這個(gè)設(shè)計(jì)與卡比多巴/左旋多巴組合設(shè)計(jì)類似，也是利用一個(gè)組分不能進(jìn)入中樞而選擇性減少外周毒副作用。另一類組合思路是利用一個(gè)輔助藥物調(diào)節(jié)主藥的代謝，比如新冠藥物Paxlovid利用Cyp3抑制劑保護(hù)主藥3CL抑制劑不被代謝。這本來就是抄艾滋病藥物組合的作業(yè)，類似思路在更早的抗菌素組合（青霉素+內(nèi)酰胺酶抑制劑）也有應(yīng)用。更復(fù)雜的組合是利用一個(gè)組分彌補(bǔ)另一個(gè)組分的藥理學(xué)瑕疵，比如Alkermes的抗抑郁組合ALKS5461。這好比殘運(yùn)會(huì)盲人短跑運(yùn)動(dòng)員配備一個(gè)正常視力的領(lǐng)跑員、二者需要非常精準(zhǔn)的配合，目前成功的案例不多。

人工智能與人工健康

藥物治療可以認(rèn)為是人工健康，因?yàn)樽陨砘謴?fù)速度太慢或根本不可能。最近兩年生成式AI在各個(gè)領(lǐng)域都產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，也不可避免地進(jìn)入了新藥設(shè)計(jì)。但是新藥領(lǐng)域的數(shù)據(jù)質(zhì)量參差不齊，很多優(yōu)質(zhì)數(shù)據(jù)沒有發(fā)表，甚至很多tacit knowledge根本沒有形成任何書面文件、完全儲(chǔ)存在老師傅腦袋里，這對(duì)AI模型建立是個(gè)非常根本的障礙。新藥設(shè)計(jì)不是一個(gè)優(yōu)質(zhì)信息太多人腦無法處理的問題，而是劣質(zhì)信息太多需要經(jīng)驗(yàn)有效剔除的問題。因此AI顛覆新藥設(shè)計(jì)的難度要高于其它領(lǐng)域，但AI進(jìn)入新藥發(fā)現(xiàn)絕對(duì)是一個(gè)重要前沿。

小結(jié)

新藥發(fā)現(xiàn)的最前沿是發(fā)現(xiàn)優(yōu)質(zhì)新靶點(diǎn)，但因?yàn)檎业娇沙伤幇悬c(diǎn)難度和投入都很大，所以也有大量資源投入到用各種能把乙組靶點(diǎn)變成可成藥靶點(diǎn)的新技術(shù)開發(fā)上。這基本就是新藥前沿的底層邏輯。

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