伯樂相馬與姜太公釣魚

2024年10月7日 | Filed under: 文獻綜合 | Posted by: 路人丙

03:19:33 GYqmZMDa8AASiuO

新藥研發(fā)成功率從一期臨床開始算約為10%，如果從立項開始算一個全新機理項目成功率可能只有0.1%。這么低的成功率迫使很多藥廠要等到機理通過臨床概念驗證（POC）才敢立項行動、但這時有能力做的廠家數(shù)量也劇增，導致一個項目要么沒人做、要么人人做的尷尬局面。全新機理中識別、打造米其林三星項目很困難，今天八卦一下。

尋找重磅藥物類似從青少年隊選拔將來能帶領(lǐng)球隊拿冠軍的球星。即使橄欖球這種完全透明的運動也很難通過低水平比賽表現(xiàn)找出能在職業(yè)聯(lián)賽槍林彈雨中臨危不亂的clutch球員， Brady這位史上最杰出四分衛(wèi)在職業(yè)球探們眼前打了四年大學聯(lián)賽后參加NFL選秀僅排在第199順位。從臨床前化合物中找到能在三期臨床復雜情況下?lián)魯藴石煼ǖ男滤幐y，萬里挑一的成功率、參差不齊的復雜數(shù)據(jù)令新藥發(fā)現(xiàn)比NFL球探的日子更難過。雖然新藥發(fā)現(xiàn)的正史中到處都有伯樂大師從馬場中一眼挑出唯一那匹千里馬的奇跡，但野史也記載不少姜太公釣到各種意想不到大魚的故事。

請伯樂選一個苗子然后馴10年成為千里馬，還是養(yǎng)1000匹讓它們優(yōu)勝劣汰直到千里馬顯露頭角再投入重金訓練一直是兩個相互競爭的體制。前者可以叫伯樂相馬、或pick the winners，項目一旦選好了執(zhí)行只是個投入問題。后者類似姜太公釣魚、或kill the losers，這個策略假設(shè)所有馬都幾乎不可能成為千里馬、將被篩掉，無論開始的表現(xiàn)和面相。然后讓它們經(jīng)歷一輪輪賽馬的考驗，每一輪篩掉一部分選手、直到最終千里馬現(xiàn)身。如果你真有伯樂的眼光前者優(yōu)點不言自明，因為成本更低。但實操中極少有人有這個眼光，所以后者更實用。

事實上有些千里馬根本就不是在馬群里挑出來的，而是從牛羊驢騾堆里遇到的。據(jù)統(tǒng)計60%的藥物發(fā)現(xiàn)有意外（serendipity）成分，從青霉素、順鉑、到偉哥，無心插柳柳成蔭。另有一些重磅藥物雖然最后上市，但成長過程都遇到因為前景太差而幾乎被終止的經(jīng)歷，如他汀、紫杉醇、PD-1藥物，自古英雄多磨難。還有一些盡管機理與總體數(shù)據(jù)很不匹配，但因為畢竟有一個形式上的機理所以仍被認為是理性設(shè)計的成績。只是按照同樣邏輯再也沒有找到成功藥物，比如腫瘤的免疫療法，ADC以后可能也會落入這個范疇。

在如此復雜背景上Kill the losers學派認為不拘一格比明察秋毫更重要、云彩多了總有一塊有雨，但也并不是把運氣作為核心競爭力。淘汰項目只是表象，用有準備頭腦搜尋可能勝出的資產(chǎn)是本質(zhì)。同樣原因Pick the winners學派也不是不撞南墻不回頭，而是強調(diào)堅持對新藥發(fā)現(xiàn)的重要性、粉狀蛋白藥物是個最新的例子。兩個模式極少完全對立，都需要精通相馬、篩馬、賽馬之術(shù)，只是決策對不同階段數(shù)據(jù)依賴程度有差異。好比西天取經(jīng)，如果你認準了往東走才能到西天，就是經(jīng)歷810難也不可能見到真經(jīng)。但即使走對方向往西走，遇到白骨精就要回高老莊也還是與真經(jīng)無緣。這個行業(yè)幾乎條條大路通失敗，任何模式都注定缺點突出。

雖然你無法計劃意外驚喜，但是還是有一些技術(shù)能防止意外驚嚇的，這實際是新藥發(fā)現(xiàn)的主要內(nèi)容、整個新藥研發(fā)體系都圍繞所謂的資產(chǎn)去風險化。業(yè)界也根據(jù)經(jīng)驗教訓總結(jié)了很多提高成功率的規(guī)律，比如五規(guī)則、阿斯利康的5R1C、輝瑞的三支柱原則等，目的是防止普通球迷參加選秀、或被偶然因素誤導，以降低失敗風險。即便一個機理在臨床前得到充分鑒定，預測其臨床表現(xiàn)依然困難、90%進入臨床的資產(chǎn)無法上市。預測能否成為重磅藥物尤其困難，即便完成臨床研究甚至上市以后也有吸入胰島素、減肥藥Acomplia這樣銷售與預測完全不匹配的情況。

兩個策略都承認一個早期項目成功率是極低的。POC一般要到二期臨床，如果成功的話后面三期成功、繼而上市的機會約為50/50。按千分之一成功率算從立項到二期已經(jīng)篩掉了99.8%的項目、這期間會遇到各種復雜情況，新藥發(fā)現(xiàn)的本質(zhì)就是用最低成本、最快速度從0.1%成功率的項目中找到50%成功率的那幾個項目。從技術(shù)上講完成POC已經(jīng)去掉了一個新機理的大部分不確定性(de-risked)，但從成本上講只走了一半的路，三期臨床通常需要與臨床前到二期所有花費差不多的投入。三期臨床是最重要的測試，PD-1一線肺癌的爭奪說明這是能決定藥王與普通好產(chǎn)品的關(guān)鍵步驟。

成功POC資產(chǎn)也各不相同，生物機制清楚、臨床前數(shù)據(jù)完備、一期耐受性良好的資產(chǎn)比機制模糊、數(shù)據(jù)殘缺不齊、治療窗口狹窄的資產(chǎn)成功率高很多。這類似高考模擬考試同樣成績的兩個考生，一個一貫成績優(yōu)良、一個中小學大部分考試都沒參加，正式高考中的成功率也不會相同。也有一些類似考生只有一次數(shù)學競賽獲獎記錄但沒上過中小學的情況，這種孩子可能確實是天才、也可能是就這次競賽蒙上了。

成功例子如輝瑞發(fā)現(xiàn)偉哥，失敗例子則更多、如諾華的IL1抗體canakinumab。Cana在一個叫做Cantos的心血管試驗中意外發(fā)現(xiàn)能降低77%的肺癌發(fā)病率，但在兩個前瞻性三期肺癌試驗中未能達到試驗終點。諾華還曾經(jīng)追逐過雙磷酸骨質(zhì)疏松藥物在轉(zhuǎn)移乳腺癌的開發(fā)，最后也放棄了。至于有些家長自認為自己孩子骨骼清奇、20年后注定成為棟梁之才不僅沒有充分尊重千分之一成功率的含義，而且還可能干擾對數(shù)據(jù)的判斷，把science-based研發(fā)過程變成confidence-based。從HDL到CD47，不是說這樣靶點永遠不會成藥、但投入和產(chǎn)出不成比例，這種非理性的所謂理性藥物設(shè)計不可持續(xù)。

無論使用什么策略首創(chuàng)藥物發(fā)現(xiàn)成功率都很低，如默沙東前研發(fā)總裁Perlmutter所言每個成功藥物都是”bloody miracle“。在POC之前或遇到cana這樣意外發(fā)現(xiàn)保持定力十分重要，在成功率只有千分之幾時對某個性質(zhì)或單個數(shù)據(jù)的過度解讀是非常危險的錯誤。但貽誤戰(zhàn)機同樣后果嚴重，因為要因此面臨落后和內(nèi)卷的懲罰。廠家要么為巨大的機理不確定性焦慮，要么為繁多的競爭對手擔憂。進亦憂、退亦憂，糾結(jié)是常態(tài)。Pick your own poison。

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