FIC身陷Eroom

2024年11月9日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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雖然實(shí)踐證明BIC是最可持續(xù)商業(yè)模式、雖然迄今為止尚無(wú)一家靠持續(xù)上市FIC維持增長(zhǎng)的大型制藥企業(yè)，但顯然沒(méi)有FIC的不斷出現(xiàn)BIC終將成為無(wú)本之源。你不能無(wú)限期靠換代胰島素生存發(fā)展，即便007系列電影也有受邊際遞減效應(yīng)影響停止新片的一天。今天說(shuō)一說(shuō)FIC的故事，具體操作層面的事以前講過(guò)多次就不再贅述，主要聊一聊策略層面的問(wèn)題。

BIC之所以相對(duì)容易是因?yàn)橛腥颂婺阃瓿闪烁拍铗?yàn)證（POC）、比賽場(chǎng)地已經(jīng)畫好，這是一個(gè)非常重要的預(yù)設(shè)條件。所謂POC是指根據(jù)理論和臨床前數(shù)據(jù)判斷成功率類似的幾十個(gè)治療假說(shuō)經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)找到了勝出的那一個(gè)。很多時(shí)候?yàn)槭裁粗挥羞@個(gè)勝出而其它幾十個(gè)失敗并無(wú)合理解釋，大力射門球擦內(nèi)門柱還是外門柱其實(shí)需要的技術(shù)差不多。金礦的有效區(qū)域確定后me-too/BIC開(kāi)發(fā)者就不需要在其它地方浪費(fèi)資源，從而大大增加挖到金子的成功率。沒(méi)有這個(gè)線索的FIC開(kāi)發(fā)那要考慮的事情就多了，F(xiàn)IC與BIC可以說(shuō)是完全不同的游戲。可以想象勝出的那個(gè)項(xiàng)目消耗多少資源并不是最核心的問(wèn)題，更根本的問(wèn)題是失敗那幾十個(gè)項(xiàng)目浪費(fèi)多少資源，所以以最快速度、最低成本消除項(xiàng)目核心風(fēng)險(xiǎn)是FIC項(xiàng)目的首要任務(wù)。

一個(gè)簡(jiǎn)單粗暴的策略是快速失敗、盡早失敗（fail fast, fail early），但這個(gè)策略并不是一個(gè)積極的辦法、淘汰再多項(xiàng)目也不等于剩下項(xiàng)目都會(huì)成功。更好的策略是succeed fast, succeed early，但這顯然也更難做到。一個(gè)原則是把所謂的killer experiment（關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)）盡量前移，當(dāng)年RNAi技術(shù)早期、還沒(méi)有藥物上市時(shí)一位業(yè)界大佬曾經(jīng)出過(guò)一道題，問(wèn)開(kāi)發(fā)一個(gè)治療嬰兒遺傳病的靜脈RNAi藥物和一個(gè)口服降糖藥哪個(gè)風(fēng)險(xiǎn)更大？把一個(gè)RNA這樣全新治療模式藥物打入嬰兒靜脈是個(gè)令人提心吊膽的探索，但是幾個(gè)患者就可以很快根據(jù)生物標(biāo)記的變化而知道機(jī)理是否可行。而口服降糖藥雖然整個(gè)開(kāi)發(fā)過(guò)程非常成熟，但真正的風(fēng)險(xiǎn)是患者幾千、耗資幾億的心血管安全性和療效試驗(yàn)。如果有不良反應(yīng)受傷患者更多、廠家損失也更嚴(yán)重，風(fēng)險(xiǎn)其實(shí)更大。

當(dāng)然如果不用患者就能判斷項(xiàng)目成敗最好，所以如果能提高臨床前評(píng)價(jià)準(zhǔn)確率會(huì)更早選出成功項(xiàng)目。遺憾的是新藥領(lǐng)域很難做到七歲看老，最有經(jīng)驗(yàn)的老江湖也不能僅憑察言觀色就能準(zhǔn)確判斷一個(gè)分子或一個(gè)機(jī)理的成藥性。你冒險(xiǎn)深入虎穴見(jiàn)到的并不是一個(gè)小老虎正襟危坐等你來(lái)抓、而是滿地雞犬，要在這些幼崽中選出一個(gè)未來(lái)能成為百獸之王的虎子非常困難。雖然有人會(huì)說(shuō)算一算分子量和氫鍵配體個(gè)數(shù)就能告訴你一個(gè)分子能不能成藥，但這些規(guī)則都非常粗糙、例外比成功還多。多數(shù)規(guī)則是限制性而不是建議性的，即告訴你別做什么但沒(méi)告訴你要做什么，但找到新藥這種隱藏在正態(tài)分布長(zhǎng)尾巴里的罕見(jiàn)物種通常需要打破常規(guī)，如喬幫主所言“The people who are crazy enough to think they can change the world are the ones who do.”。

因此評(píng)價(jià)模式（或優(yōu)化漏斗）可能是臨床前研究最重要、也是最需要改進(jìn)的一個(gè)方面。現(xiàn)有模式選出的候選藥物進(jìn)入臨床成功率太低、而現(xiàn)有模式認(rèn)為資質(zhì)平常的化合物卻經(jīng)常意外成功，所以一直有人呼吁徹底改變現(xiàn)有新藥發(fā)現(xiàn)模式。比如20年前David Horrobin提出放棄現(xiàn)在的體內(nèi)體外評(píng)價(jià)方法而搭建一套以人體生理學(xué)為中心的評(píng)價(jià)體系。生物體高度復(fù)雜、如同一臺(tái)精密儀器，有些故障是單個(gè)零件破損造成、多數(shù)則是系統(tǒng)水平若干零件的配合失誤所致。因此很多人（最早Frank Sams-Dodd，后來(lái)David Swinney，到最近 Arash Sadri）建議加大表型篩選力度而弱化靶點(diǎn)為中心策略。Andrew Lo和Kelvin Stott則認(rèn)為臨床前怎么做都很難選出優(yōu)質(zhì)項(xiàng)目，建議最大化項(xiàng)目多樣性而忽略臨床前的優(yōu)勢(shì)比較。Stott還提出把提高大分子過(guò)膜性作為能夠改變制藥工業(yè)命運(yùn)的技術(shù)攻關(guān)難題。

具體技術(shù)方面FIC要比BIC更全方面評(píng)價(jià)一個(gè)治療策略的可靠性，比如一個(gè)新靶點(diǎn)需要經(jīng)過(guò)基因敲除、siRNA敲低、化合物調(diào)控、人體基因?qū)W數(shù)據(jù)等方面的評(píng)估。分子構(gòu)建方面無(wú)論大分子還是小分子都需要在眾多構(gòu)建優(yōu)化模式選擇合適技術(shù)，以高效找到活性、選擇性、藥代性質(zhì)足夠的候選分子。候選分子本身也要全面評(píng)價(jià)其工作機(jī)制和成藥潛力，這涉及成藥規(guī)則和化學(xué)生物學(xué)的合理使用。進(jìn)入FIC這個(gè)虎穴顯然需要非常充分的準(zhǔn)備，盡管能得到虎子還是犬子完全不確定。

藥物模式也需要根據(jù)治療和調(diào)控機(jī)制需求在傳統(tǒng)抑制劑、激動(dòng)劑、抗體和新技術(shù)如蛋白降解劑、核酸、基因編輯、偶聯(lián)藥物等做出選擇。不同藥物模式的體內(nèi)藥物分布、代謝、化學(xué)劑量、生物調(diào)控機(jī)制各不相同，各有優(yōu)缺點(diǎn)。比如同樣是偶聯(lián)藥物，ADC與靶點(diǎn)結(jié)合后還需幾個(gè)步驟才能產(chǎn)生活性物質(zhì)，抗原密度、內(nèi)吞效率、降解鏈接子能力都要考慮。偶聯(lián)核藥則已經(jīng)激活、是預(yù)制菜，只需要在靶點(diǎn)細(xì)胞富集即可、靶點(diǎn)表達(dá)特異性比其它性質(zhì)更重要。對(duì)于需要飽和蛋白結(jié)合腔才能控制靶點(diǎn)功能的抑制劑來(lái)說(shuō)，蛋白水平過(guò)高是個(gè)治療障礙、因?yàn)樾枰邼舛人幬铩５@對(duì)于催化劑量即可起效的藥物如PROTAC、TCE則不是太大問(wèn)題，而對(duì)于依靠靶點(diǎn)介導(dǎo)激活的ADC來(lái)說(shuō)反而是個(gè)優(yōu)勢(shì)、因?yàn)橥扛蟆?/p>

除了技術(shù)和策略的局限，有一些外部因素也在增加新藥開(kāi)發(fā)的難度、導(dǎo)致了所謂的Eroom現(xiàn)象（新藥發(fā)現(xiàn)效率持續(xù)下降）。比如新機(jī)理FIC要擊敗標(biāo)準(zhǔn)療法才能上市或盈利，這就產(chǎn)生所謂better than the Beatles難題。甲殼蟲樂(lè)隊(duì)是歷史上最成功樂(lè)隊(duì)，超過(guò)他們談何容易。前幾年有個(gè)叫做《昨天》的電影，說(shuō)一個(gè)落魄歌手意外成為世界上唯一記得甲殼蟲作品的人、所以不費(fèi)吹灰之力就取得巨大成功，與此類似如果沒(méi)有多西他賽現(xiàn)在抗癌藥的開(kāi)發(fā)會(huì)容易很多（當(dāng)然對(duì)患者未必是好事）。監(jiān)管部門過(guò)分擔(dān)憂毒副作用的負(fù)面影響，把更多責(zé)任轉(zhuǎn)移到藥廠身上也增加了淘汰有價(jià)值新藥的壓力。雖然不能說(shuō)這有什么錯(cuò)誤，但是藥三分毒、你非要降到一分。這雖然可以做到但有代價(jià)，客觀上會(huì)增加開(kāi)發(fā)成本、最終轉(zhuǎn)化為高藥價(jià)。同時(shí)也不可避免地迫使廠家揮淚下馬一些有價(jià)值新藥，不僅降低成功率、也令部分患者失去治療機(jī)會(huì)。這些難題制藥界幾乎沒(méi)有什么應(yīng)對(duì)能力。

制藥業(yè)吸引了很多高科技人才和優(yōu)秀管理者，當(dāng)前的開(kāi)發(fā)結(jié)構(gòu)與技術(shù)手段可以認(rèn)為是整個(gè)行業(yè)試錯(cuò)后的最優(yōu)解。目前技術(shù)水平下很多療法的終極價(jià)值無(wú)法早期預(yù)判，12年前誰(shuí)能想到把第一個(gè)兒童患者Emma Whitehead送到ICU的CAR-T有一天可能用于治療相對(duì)非致命的自免疾病？雖然我們不能把所有機(jī)理都拿到臨床去試驗(yàn)每個(gè)適應(yīng)癥，但臨床試驗(yàn)還是很多FIC篩選的主要機(jī)制、這也是POC如此寶貴的原因。FIC新藥發(fā)現(xiàn)成功率的問(wèn)題基本是個(gè)機(jī)理多樣性的問(wèn)題，任何限制項(xiàng)目多樣性的監(jiān)管政策、研發(fā)策略、支付環(huán)境都可能間接降低成功率。

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