FDA批準羅氏MEK抑制劑Cotellic

2015年11月11日 | Filed under: 制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),文獻綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天FDA批準了羅氏的MEK抑制劑Cotellic （通用名cobimetinib），和BRAF抑制劑Zelboraf （通用名vemurafenib）聯(lián)用用于治療BRAF V600E或 V600K變異的晚期黑色素瘤。這是繼葛蘭素的Taf/Mek組合之后的第二個BRAF/MEK抑制劑組合。約有一半黑色素瘤患者是BRAF變異型，美國每年新增7萬病人，一萬人死于此病。這個組合每年售價高達21萬美元，專家預(yù)測峰值銷售可達8億美元。

【藥源解析】：葛蘭素的Taf/Mek和其所有抗癌管線去年被賣到諾華，第三季度銷售超過一億美元，所以Cotellic/ Zelboraf組合峰值銷售達到8億似乎令人信服。2011年前晚期黑色素瘤只能用化療治療，應(yīng)答率只有10% 左右。Vemurafenib的上市是一個重要突破。Vemurafenib的應(yīng)答率達到50%，比化療延長3 個月生存期。Cotellic是RAF/MEK/ERK通路上的另一個節(jié)點，同時抑制RAF和MEK比單獨抑制RAF延長5個月PFS。

僅僅4年時間晚期黑色素瘤從幾乎無藥可用到現(xiàn)在RAF、MEK、PD-1、CTLA4抑制劑加上T-vec百家爭鳴的局面，可見現(xiàn)在抗癌藥的高速進展和市場變化的高度不可預(yù)測性。靶向療法只適合于誘癌基因變異的亞型，而免疫療法對變異沒有要求。在黑色素瘤PD-1抑制劑甚至對PD-L1表達也沒有要求，加上免疫療法應(yīng)答更加持久，所以理論上免疫療法更具有競爭優(yōu)勢。但免疫療法應(yīng)答較慢，而靶向療法立竿見影，進展后仍有免疫療法的后續(xù)手段，所以現(xiàn)在對于BRAF變異型靶向療法是一線療法。

腫瘤對這些靶向抑制劑一年左右會產(chǎn)生耐受，所以病人最終還得使用免疫療法。靶向抑制劑可能會誤傷免疫細胞對免疫療法產(chǎn)生不利影響，但殺死腫瘤細胞會增加免疫原性，可能令腫瘤對免疫療法更加敏感。合適免疫療法和靶向療法的組合可能應(yīng)答即迅速又持久。現(xiàn)在已有這樣的組合在臨床試驗中。

Cotellic是由Exelixis最早發(fā)現(xiàn)。Exelixis利用片段設(shè)計為技術(shù)平臺主要開發(fā)激酶抑制劑，但最近幾年大起大落，去年另一個激酶抑制劑cabozantinib前列腺癌實驗失敗當天裁員70%。現(xiàn)在羅氏和Exelixis正在開發(fā)Zelboraf、cotellic、和一HSP90抑制劑 XL888的三方組合，該組合在一期臨床達到92%應(yīng)答。抗癌藥復(fù)方組合顯然顯著增加應(yīng)答，但隨之帶來的高藥價成為一個重要問題。MEK/RAF/PD-1/CTLA4抑制劑的四方組合年售價將超過50萬美元，即使病人身體受得了銀行賬戶也受不了。當然10年后這些藥物專利過期藥價的問題自然解決。對今天的患者來說現(xiàn)在則既是最好的時代也是最壞的時代。

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