新年寄語(yǔ)：時(shí)空造英雄

2025年1月3日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),制藥工業(yè),制藥企業(yè),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

新藥設(shè)計(jì)的頂層描述非常簡(jiǎn)單，就是去找一個(gè)能在某生物大分子指定結(jié)合腔長(zhǎng)期滯留的化合物，但這個(gè)簡(jiǎn)單任務(wù)展開(kāi)卻是一副波瀾壯闊的畫面。從定義什么是影響疾病的生物分子及其功能相關(guān)結(jié)合腔（靶點(diǎn)確證及mode of action），到找到有足夠活性、選擇性、和藥代性質(zhì)的化合物（藥物發(fā)現(xiàn)）都涉及非常廣泛的科學(xué)領(lǐng)域和深厚的技能與經(jīng)驗(yàn)，以至于有人認(rèn)為新藥發(fā)現(xiàn)是高科技中最具挑戰(zhàn)性的智力活動(dòng)。我們常說(shuō)要做成事天時(shí)、地利、人和缺一不可，這在新藥創(chuàng)新領(lǐng)域同樣適用。如果過(guò)早或過(guò)晚進(jìn)入一個(gè)錯(cuò)誤領(lǐng)域，再努力也是事倍功半。今天聊一聊新藥發(fā)現(xiàn)時(shí)間和空間的選擇策略。

時(shí)間上制藥業(yè)投資人和MNC對(duì)創(chuàng)新性的喜好具有顯著周期性。新藥發(fā)現(xiàn)耗時(shí)漫長(zhǎng)，真正突破幾乎沒(méi)有可能通過(guò)設(shè)計(jì)完成，所以沒(méi)有一個(gè)評(píng)價(jià)系統(tǒng)可以長(zhǎng)期穩(wěn)定地判斷FIC藥物的成功幾率。GLP-1、PD-1這樣重磅藥物經(jīng)常以意想不到的方式橫空出世，但會(huì)令很多人樂(lè)觀地認(rèn)為制藥業(yè)已經(jīng)掌握了該細(xì)分領(lǐng)域的開(kāi)門口令。不僅會(huì)在很多項(xiàng)目上重復(fù)這樣奇跡、而且奇跡會(huì)持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間，所以重磅產(chǎn)品出現(xiàn)后的一段時(shí)間制藥業(yè)對(duì)高創(chuàng)新、高風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目胃口會(huì)有所提升。只是有時(shí)投資人的期望值過(guò)于不切實(shí)際，幾周前諾和諾德減肥藥CagriSema在三期臨床只比預(yù)期體重下降低2%就當(dāng)天損失1000億美元市值，投資人似乎沒(méi)有意識(shí)到在減肥這個(gè)高難領(lǐng)域有所建樹(shù)需要多么高強(qiáng)的武功。

對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目友好的積極一面是給很多新機(jī)理藥物一個(gè)進(jìn)入臨床探索的機(jī)會(huì)，但消極的一面是會(huì)證明憑運(yùn)氣賺到的錢會(huì)憑本事失去、從而進(jìn)入保守周期。雨后春筍般的IO藥物只有Lag-3抗體作為組合療法在惡黑這個(gè)對(duì)IO高度敏感的適應(yīng)癥上市，DNA損傷修復(fù)領(lǐng)域幾十個(gè)靶點(diǎn)只有PARP1成功上岸。最近幾年減肥藥管線因?yàn)镚LP-1的成功迅速膨脹，但這是一個(gè)成功率極低的領(lǐng)域。其實(shí)減肥藥已經(jīng)在20年前火過(guò)一次，當(dāng)時(shí)制藥業(yè)探索了很多新靶點(diǎn)減肥藥、雖然上市了三個(gè)平庸產(chǎn)品但多數(shù)以失敗告終，現(xiàn)在因?yàn)镚LP-1藥物的成功這些傷痛早已被拋在腦后。經(jīng)過(guò)中值回歸的鞭打后制藥業(yè)對(duì)技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)會(huì)失去胃口而轉(zhuǎn)向追逐成熟靶點(diǎn)的微調(diào)改進(jìn)藥物，但是技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)低的資產(chǎn)商業(yè)風(fēng)險(xiǎn)更高，商業(yè)化遇到困難后又會(huì)迫使廠家探索高風(fēng)險(xiǎn)、高回報(bào)領(lǐng)域，開(kāi)始新的周期。重磅藥物的出現(xiàn)、尤其是新領(lǐng)域（如蛋白降解）的重磅藥物則是進(jìn)入風(fēng)險(xiǎn)上行周期的高效催化劑。

一個(gè)企業(yè)、尤其小企業(yè)推動(dòng)一個(gè)領(lǐng)域是很困難的、Pharmacyclics的BTK開(kāi)發(fā)是個(gè)奇跡，更多時(shí)候需要順勢(shì)而為。所以把握時(shí)間周期對(duì)廠家很重要，如著名債券投資人Howard Marks所說(shuō)太超前的正確和錯(cuò)誤沒(méi)什么區(qū)別、當(dāng)然太落后的正確更沒(méi)有什么價(jià)值。雖然沒(méi)有人能準(zhǔn)確判斷藥物的成功可能，但是行業(yè)對(duì)哪類藥物更友好的周期性波動(dòng)還是可以比較準(zhǔn)確判斷的。風(fēng)投專家Bruce Booth認(rèn)為現(xiàn)在全球制藥業(yè)處于對(duì)新技術(shù)平臺(tái)相對(duì)抵觸的所謂risk-off階段，但他也堅(jiān)信對(duì)高創(chuàng)新性技術(shù)友好的時(shí)代還會(huì)來(lái)臨。如同一本叫做《Dinosailors》的兒童讀物所寫，一群暈船的小恐龍海上經(jīng)歷暴風(fēng)雨后回到陸地，沒(méi)幾天又厭倦了平靜生活、重新開(kāi)啟了航海之路。現(xiàn)在連默沙東這樣以創(chuàng)新聞名的頂級(jí)藥廠晚期管線也以風(fēng)險(xiǎn)較低的已知靶點(diǎn)藥物為主、去年底宣布終止所有TIGIT和Lag-3這兩個(gè)新IO靶點(diǎn)抗體研究，這種大環(huán)境下開(kāi)發(fā)FIC藥物將是孤獨(dú)而艱難的選擇。

空間部署、也就是選對(duì)新藥創(chuàng)新領(lǐng)域同樣重要，如果2010年能看準(zhǔn)比特幣你現(xiàn)在也不用琢磨怎么發(fā)現(xiàn)新藥了，當(dāng)然準(zhǔn)確找到新藥高價(jià)值領(lǐng)域也不容易。對(duì)于早期公司來(lái)說(shuō)產(chǎn)品收購(gòu)方認(rèn)為的價(jià)值和真實(shí)價(jià)值同樣值錢，很多時(shí)候投資人和MNC對(duì)資產(chǎn)的空間關(guān)系解讀并非rocket science，而是有一些情緒因素如FOMO（fear of missing out）以及現(xiàn)象層次的外推。比如2012年Opdivo肺癌數(shù)據(jù)公布時(shí)如果你有個(gè)IO藥物，那會(huì)立即成為炙手可熱的資產(chǎn)、盡管后來(lái)可能證明沒(méi)啥用。PD-1火的時(shí)候臨床前IDO資產(chǎn)能以10億美金出售、偏向性IL2激動(dòng)劑部分產(chǎn)權(quán)就能賣30幾億美元，最后都折戟沉沙。一藥得道、雞犬升天的事反復(fù)發(fā)生，從格列為開(kāi)啟激酶抑制劑時(shí)代到CAR-T引爆細(xì)胞療法。甚至長(zhǎng)期低迷的領(lǐng)域一旦有個(gè)中了狀元的資產(chǎn)也會(huì)讓大家原諒從前的不公正待遇，比如Enhertu重啟了羅氏這樣腫瘤巨頭已經(jīng)放棄的ADC領(lǐng)域、GLP-1激動(dòng)劑則重新掀起了減肥藥研發(fā)大潮。如果在大潮啟動(dòng)前在這些領(lǐng)域有資產(chǎn)布局顯然是個(gè)巨大優(yōu)勢(shì)。

當(dāng)然在正確的時(shí)間出現(xiàn)在正確的領(lǐng)域并不是一件容易的事情，一個(gè)實(shí)用的策略是廣種薄收、擁有有價(jià)值資產(chǎn)的一個(gè)辦法是擁有很多資產(chǎn)。最近中國(guó)制藥行業(yè)所謂的超市模式成功出海了很多新藥產(chǎn)品，跨國(guó)企業(yè)無(wú)論需要哪個(gè)領(lǐng)域的資產(chǎn)都可以在中國(guó)找到、當(dāng)然前提是這些資產(chǎn)是已知靶點(diǎn)的衍生藥物。即使FIC藥物發(fā)現(xiàn)資產(chǎn)多樣性也很重要，MIT的Lo教授理論上推斷多個(gè)不相干FIC資產(chǎn)的平均回報(bào)還是可持續(xù)的。當(dāng)然如果你有超人預(yù)判能力、或者原意押注某個(gè)新興領(lǐng)域（比如分子膠）會(huì)在幾年之內(nèi)出現(xiàn)一個(gè)重磅藥物能夠事先布局，那就可以減少分母而提高命中率。

現(xiàn)在的現(xiàn)實(shí)是FIC因?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)療法的改進(jìn)日趨艱難、me-too則因?yàn)樾滤幇l(fā)現(xiàn)技術(shù)的大規(guī)模普及日趨容易，通常是一朵忽先變、百花皆后香。FIC可遇但不可求、me-too可求但皆可求，你花開(kāi)的時(shí)候前面可能已經(jīng)開(kāi)了七八十朵。這令整個(gè)制藥工業(yè)從生物技術(shù)公司到藥廠都在二者之間的狹小空間求生存，速度成為贏得競(jìng)爭(zhēng)的一個(gè)關(guān)鍵因素、所謂天下武功唯快不破。但是宏觀上判斷整個(gè)行業(yè)所處周期、在潛在重磅藥物領(lǐng)域提前布局也非常重要，橄欖球比賽的每一次攻防雙方都要考慮比賽所處階段和進(jìn)攻點(diǎn)在球場(chǎng)的位置。

新年快樂(lè)！

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