ADC到底是什么？（十八）毒素逃逸

2025年1月23日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識 | Posted by: 路人丙

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為化療藥物裝上導航系統(tǒng)提高靶向性是個歷史悠久的工程，從早期的各種納米遞送技術、小分子偶聯(lián)藥物到近些年的ADC、PDC、和細胞遞送，都是為了讓六親不認的化療藥物盡可能多地在腫瘤組織釋放。這個龐大工程雖然也上市了一些藥物、包括一些重磅藥物，但總的來說沒有顯著提高化療的治療窗口。今天談一下靶向遞送這個總體策略的主要技術障礙。

無論你用什么方法把毒素遞送到腫瘤組織，毒素必須在腫瘤停留足夠長時間以完成殺傷任務。但小分子毒素通常在組織擴散很快，分子量增加擴散速度放慢但進入細胞能力也下降。在腫瘤停留時間長只是必要條件，要想實現(xiàn)擴大治療窗口這個初心使命毒素還必須有較強旁觀者殺傷活性。這要求毒素一要能高效進出細胞連續(xù)作案、二要能在腫瘤組織間隙有效擴散。如果相對于擴散速度進入細胞速度太慢則毒素只是到腫瘤組織一游后回到血液、不能完成有效殺傷；如果毒素進入細胞太快則會被毒素釋放細胞附近的少數(shù)細胞獨占，殺傷面積也受到限制。

局部釋放毒素理論上能增加釋放組織的藥物濃度，通過局部給藥實現(xiàn)更大治療窗口已有臨床實踐、比如局麻藥物。局麻藥物有兩個重要特征，一是通常會與血管加壓藥聯(lián)用以降低局麻藥的組織逃離。二是局麻藥一般代謝穩(wěn)定性較差，軟藥的設計概念就是從這來的。藥物離開注射點后會被肝腎快速代謝消除，這是保證注射組織藥物暴露超過系統(tǒng)暴露的一個關鍵條件。

ADC毒素雖然可以在腫瘤局部釋放，但ADC毒素的設計卻少有這兩個方面考慮。多數(shù)ADC毒素是作為小分子單藥使用的化療藥物，優(yōu)化目標并不是為了實現(xiàn)最大局部療效。極端情況如果系統(tǒng)消除速度遠遠慢于毒素逃離腫瘤組織速度，那么即使ADC完全在腫瘤釋放毒素、毒素在腫瘤和血液的暴露水平也會很相近。這類似賺錢速度遠慢于花錢速度，局部銀行卡雖然不斷有進賬但很快會進入流通領域。

這不僅是個理論可能。下圖是T-vc-MMAE ADC在接種HER2陽性N87腫瘤小鼠通過靜脈、皮下、瘤內三種給藥方式的游離MMAE（這里的free MMAE是指從ADC切割下的MMAE，而不是傳統(tǒng)意義上沒有與蛋白結合的MMAE）和偶聯(lián)MMAE的血液AUC，盡管瘤內給藥整體ADC腫瘤暴露高于血液、但毒素暴露兩個組織幾乎一樣。

更令人不安的是留在腫瘤內的毒素水平，這直接與療效相關。如下圖所示，雖然ADC瘤內給藥的偶聯(lián)MMAE暴露水平高于靜脈和皮下（定量是6倍于靜脈）、但游離MMAE的AUC瘤內和靜脈給藥幾乎一樣，說明MMAE逃離腫瘤的速度很快。由此可以外推如果N87多表達6倍的HER2其實腫瘤MMAE暴露也未必增加，當然這里又有內吞和水解效率的干擾了。這也與瘤內注射小分子化療藥物通常難以長期停留在腫瘤組織的經(jīng)驗一致。

當然如果看絕對值腫瘤MMAE的水平還是遠高于血液（400倍），但這里面可能有毒素在不同組織的蛋白結合率有差異、進入血液后被代謝消除等復雜因素的影響。小分子MMAE因為這些因素也會在腫瘤和一些正常組織蓄積，不代表真正起作用的非蛋白結合游離MMAE水平腫瘤和血液濃度有顯著差異。

與毒素逃離釋放組織速度相關的另一個現(xiàn)象可能是ADC某些特有毒性如眼毒性，當然現(xiàn)在還沒有足夠數(shù)據(jù)解構這個毒性。眼睛是人體重點保護單位，有多層穿透障礙如blood–aqueous barrier (BAB)和Blood-retinal barrier (BRB)。眼睛粘液素含量很高，限制藥物分子的擴散。這些因素令藥物從系統(tǒng)進入眼睛困難重重，常用的眼藥水直接滴到眼睛里生物利用度也就5-10%。反過來如果ADC通過某些機制能夠進到眼睛，那么從眼睛內部釋放的毒素逃離眼睛難度也會較大，這可能是造成ADC獨特眼毒性的一個因素。ADC不僅能進入眼睛、還可以進到中樞，更能肆無忌憚地大規(guī)模進到正常細胞，該去的腫瘤微環(huán)境它倒是為難了。

因此如果一個毒素逃離腫瘤和系統(tǒng)清除動力學沒有按照腫瘤特異激活前藥的要求優(yōu)化，那么無論用什么遞送技術、靶向什么靶點都難以對抗熵值最大這個熱力學宿命（即腫瘤與血液毒素濃度相同）。卡陪他濱是一個腫瘤特異激活小分子前藥的成功典范、小鼠實驗中腫瘤富集明顯，但后來發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者游離活性藥物5-FU的AUC在腫瘤和血液沒區(qū)別。Vintafolide是個小分子版的Elahere、沒有Fc介導的非特異毒素釋放，但最后以失敗告終。另一類與ADC毒素釋放機制不同的PDC藥物（代表產品BT8009）早期數(shù)據(jù)還不錯，看看以后對照試驗的數(shù)據(jù)怎么樣。偶聯(lián)核藥因為不需要激活所以不算前藥、動力學要求完全不同，不在討論之列。

所以活性藥物從疾病組織逃逸太快和在循環(huán)系統(tǒng)滯留太久是所有偶聯(lián)前藥的公敵，毒素在腫瘤組織釋放不等于就一直在腫瘤待著。上午發(fā)到你工資卡的錢不一定下午還在，賣鹽的有時候也得喝淡湯。除了高水平抗原表達、高效內吞和降解，要實現(xiàn)腫瘤自由毒素AUC的提升還必須有一個全新的毒素優(yōu)化程序。和局麻藥物類似，適合偶聯(lián)遞送的毒素應該在該起效的地方多停留、離開工作場所要快速自生自滅。

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