ADC到底是什么？（十九）MTD困局

2025年2月3日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí) | Posted by: 路人丙

ADC因?yàn)榭梢赃x擇性把毒素遞送到腫瘤細(xì)胞，所以大家期待與對(duì)應(yīng)小分子毒素比最高耐受劑量（MTD）會(huì)提高、最低有效劑量（MED）會(huì)降低，因此治療窗口會(huì)顯著改善。這個(gè)設(shè)計(jì)預(yù)期在臨床前實(shí)驗(yàn)中得到實(shí)現(xiàn)，但2022年Colombo和Rich分析了當(dāng)時(shí)批準(zhǔn)的12個(gè)ADC以及一些在研產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)雖然ADC降低了MED、但MTD基本與小分子毒素差不多，理想碎了一地[1]。后來輝瑞/Seagen的科學(xué)家也發(fā)現(xiàn)類似規(guī)律，不僅使用同樣毒素的ADC無論靶向什么抗原MTD都非常接近、而且毒性譜也都差不多，基本都是脫靶毒性如血液、神經(jīng)毒性[2]。

從理論上講靶向遞送只是改變了毒素的釋放地點(diǎn)、并不能改變毒素總量，因此ADC顯著提高M(jìn)TD不能僅通過靶向腫瘤抗原實(shí)現(xiàn)、因?yàn)槎舅貧⑼昴[瘤最終要回到體系。靶向遞送只能降低MED，即使降低 MED也不是僅靠靶向就能實(shí)現(xiàn)。ADC藥物還需要足夠穩(wěn)定、通過靶點(diǎn)內(nèi)吞進(jìn)入腫瘤速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于通過非特異機(jī)制進(jìn)入正常細(xì)胞、而且靶點(diǎn)抗原表達(dá)足夠特異才能降低MED，但實(shí)際情況是99%以上打入靜脈的ADC藥物在腫瘤以外釋放毒素。這是因?yàn)锳DC分子進(jìn)入腫瘤能力低于預(yù)期（血管結(jié)構(gòu)殘缺、腫瘤組織致密等），如同立交橋邊的小胡同、雖然地址寫的挺清楚但曲徑通幽找到實(shí)物非常困難。而抗體進(jìn)入正常細(xì)胞能力則高于預(yù)期（Fc受體等非特異IgG代謝降解機(jī)制），類似體育場(chǎng)雖然有個(gè)大門收票但圍墻漏洞百出、沒票的球迷一樣可以隨便進(jìn)出。這個(gè)兩個(gè)因素的疊加令A(yù)DC遞送效率遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有達(dá)到設(shè)計(jì)預(yù)期。

ADC靶向遞送以外的其它特征令提高M(jìn)TD成為可能，比如ADC釋放的毒素先進(jìn)入組織再回到血液這個(gè)分布次序、毒素緩釋等。如果這些因素類似，提高ADC藥物MTD的唯一手段是降低系統(tǒng)毒素濃度（假設(shè)參與比較的兩個(gè)毒素活性和安全窗類似）。腫瘤組織如同一個(gè)監(jiān)獄，毒素進(jìn)入這個(gè)監(jiān)獄可以到各個(gè)監(jiān)室搞破壞、實(shí)現(xiàn)旁觀者殺傷，但不能離開監(jiān)獄大門。這在實(shí)踐中很難實(shí)現(xiàn)，毒素或者沒有旁觀者殺傷、或者在微環(huán)境中快速逃逸。既然有旁觀者殺傷能力的毒素越獄非常容易，快速擊斃逃逸毒素就成為提高M(jìn)TD一個(gè)必須考慮的策略。

一個(gè)辦法是借鑒局部藥物的軟藥設(shè)計(jì)（Soft drug，也叫retrometabolic drug design）[3]，基本思路是在分子內(nèi)引入一個(gè)代謝熱點(diǎn)、最常用的是酯鍵。ADC因?yàn)樵诮M織里釋放毒素，所以只要不進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)就不會(huì)遇到聯(lián)合執(zhí)法的肝腎等代謝器官、可以保持活性。正常組織釋放的毒素目前看在當(dāng)?shù)匚：σ膊淮蟆DC毒性多數(shù)為脫靶毒性，只有回到血液才會(huì)產(chǎn)生危害。而軟藥毒素進(jìn)入血液循環(huán)后就會(huì)快速代謝失活、可以緩解這個(gè)問題，喜樹堿在腫瘤的相對(duì)酸性環(huán)境中穩(wěn)定、在偏堿性的血液中幾分鐘內(nèi)開環(huán)生成減活羧酸可以算是軟藥設(shè)計(jì)的一個(gè)特殊應(yīng)用（這個(gè)反應(yīng)可逆，軟藥滅活不可逆）。這個(gè)我們以前在不同場(chǎng)合講過，就不重復(fù)了。

軟藥依靠肝腎等代謝器官的配合，那肝腎不配合怎么辦呢？腎病和通過肝代謝酶產(chǎn)生的藥物藥物相互作用是很常見健康問題，所以醫(yī)藥業(yè)多年來積累了不少治療經(jīng)驗(yàn)可以借來應(yīng)對(duì)ADC毒性。比如高血鉀的一個(gè)早期治療辦法是給患者口服鈉離子交換樹脂，在胃腸道形成一個(gè)臨時(shí)人造腎臟、與血液中的鉀離子進(jìn)行交換。很多小分子藥物口服吸收很快、如果是通過被動(dòng)擴(kuò)散吸收那么應(yīng)該是可逆的，就是說毒素也可以從血液快速進(jìn)入胃腸道，DXd等常見ADC毒素的最終去處主要是糞便。所以胃腸與循環(huán)系統(tǒng)對(duì)很多小分子化合物來說是一個(gè)體系、但對(duì)大分子來說則二者存在不可逾越的鴻溝，這就產(chǎn)生了機(jī)會(huì)。毒素吸附樹脂可能幫助降低毒素血藥濃度，現(xiàn)在有一些化療過濾裝置[4]和納米吸附材料[5]在研究階段。體外生命支持技術(shù)（透析、體外光分離置換術(shù)）在極端情況下也是可以考慮的。

用毒素結(jié)合抗體中和血液毒素是另一個(gè)策略，比如Balthasar小組提出的反向靶向（inverse targeting）策略，即用毒素中和抗體清除系統(tǒng)藥物而保留給藥組織的藥物濃度。最早這個(gè)策略是用于降低局部化療的系統(tǒng)藥物暴露，最近也被借用到ADC的系統(tǒng)毒性控制。他們?cè)O(shè)計(jì)篩選了結(jié)合多種常見毒素的抗體或抗體片段，比如一個(gè)結(jié)合MMAE的抗體片段ABC3315可以大幅度降低MMAE毒性但不影響ADC的活性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中加入這個(gè)清除血液MMAE的抗體片段顯著降低了ADC的血液毒性[6]。

還有一個(gè)策略是保護(hù)正常組織、緩解劑量限制毒性（DLT）。ADC的毒性與化療毒性類似，主要是腹瀉、神經(jīng)、血液毒性，傳統(tǒng)的化療保護(hù)劑也可用于應(yīng)對(duì)ADC毒性。一個(gè)新型化療保護(hù)策略是所謂的cyclotherapy，比如p53激動(dòng)劑可以暫停正常細(xì)胞周期而p53變異腫瘤細(xì)胞則繼續(xù)分裂、保持對(duì)化療的敏感。細(xì)胞周期抑制劑Trilaciclib是第一個(gè)上市用于緩解化療毒性的 CDK4/6抑制劑，在三陰乳腺癌臨床試驗(yàn)中證明可以緩解Trodelvy的系統(tǒng)毒性。一個(gè)類似策略是用凋亡酶抑制劑保護(hù)正常細(xì)胞。凋亡酶抑制劑通常極性較大、是外排泵的底物，而腫瘤細(xì)胞經(jīng)常高表達(dá)外排泵、所以凋亡酶抑制劑難以在腫瘤細(xì)胞內(nèi)長期存在。這類藥物被正常細(xì)胞外排機(jī)會(huì)較低，從而選擇性降低毒素誘導(dǎo)的正常細(xì)胞凋亡[7]。

這些策略還在早期探索階段，有多少能轉(zhuǎn)化成產(chǎn)品還有待觀察。最有效擺脫ADC MTD困境的策略是提高payload本身的安全窗口，但這顯然是個(gè)非常困難的任務(wù)、也是化療需要抗體幫忙遞送的根本原因。

參考文獻(xiàn)：

[1] Colombo, Raffaele, and Jamie R. Rich. "The therapeutic window of antibody drug conjugates: a dogma in need of revision."?Cancer Cell?40.11 (2022): 1255-1263.

[2] Neff-LaFord, Haley D., et al. "The Vedotin Antibody–Drug Conjugate Payload Drives Platform-Based Nonclinical Safety and Pharmacokinetic Profiles."?Molecular Cancer Therapeutics?(2024): OF1-OF11.

[3] Perry, Matthew WD. "How to Design an Inhaled Drug: CHF-6523."?Journal of Medicinal Chemistry?(2025).

[4] Patel, Anand S., et al. "Development and validation of endovascular chemotherapy filter device for removing high-dose doxorubicin: preclinical study."?Journal of medical devices?8.4 (2014): 041008.

[5] Blumenfeld, Carl M., et al. "Drug capture materials based on genomic DNA-functionalized magnetic nanoparticles."?Nature Communications?9.1 (2018): 2870.

[6] Bordeau, Brandon M., et al. "Payload-binding Fab fragments increase the therapeutic index of MMAE antibody–drug conjugates."?Molecular cancer therapeutics?22.4 (2023): 459-470.

[7] Blagosklonny, Mikhail V. "Selective protection of normal cells from chemotherapy, while killing drug-resistant cancer cells."?Oncotarget?14 (2023): 193.