ADC到底是什么？（二十）血液毒素的救贖

2025年2月9日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識 | Posted by: 路人丙

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ADC利用鏈接子把毒素與抗體通過共價(jià)鍵牢固地綁定在一起，共價(jià)鏈接子的一個(gè)缺點(diǎn)是一旦斷開就不可逆轉(zhuǎn)、毒素與抗體在體內(nèi)環(huán)境無法重新形成ADC。而現(xiàn)在我們知道ADC雖然可以把毒素選擇性遞送到腫瘤組織，但因?yàn)樘右菽軌据^低所以在腫瘤組織很難長時(shí)間保持高于血藥濃度的毒素蓄積。這好比灌溉山坡上的農(nóng)田，雖然可以用水泵把水澆到田里、但水會因?yàn)橹亓α魇А＿M(jìn)入血液的毒素弊大于利，所以需要盡快清除。但毒素畢竟是腫瘤的真正殺傷物質(zhì)、只因迷路就被清除有些可惜，如果能有一個(gè)救贖機(jī)會回收到腫瘤組織可能會提高毒素的使用效率。

如果毒素與抗體可以用可逆結(jié)合方式偶聯(lián)，那么流落到血液的毒素則可能被抗體回收重新遞送到腫瘤組織。前面講過延長毒素在腫瘤組織滯留時(shí)間以及清除血液毒素的一些策略，那是否有類似滑雪場纜車的技術(shù)能把血液里的毒素持續(xù)運(yùn)回腫瘤組織呢？其實(shí)自然演化都已經(jīng)研究過這些策略了，比如神經(jīng)遞質(zhì)一旦離開突觸就會被快速代謝失活、類似上回講到的軟藥。而把高活性或代謝不穩(wěn)定荷爾蒙從分泌組織經(jīng)過血液送到起效組織則使用非共價(jià)結(jié)合的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。今天講一講現(xiàn)在有哪些仿生技術(shù)可能用于ADC毒素回收。

小分子毒素可以通過擴(kuò)散從血液進(jìn)入腫瘤，但通過這個(gè)機(jī)制進(jìn)到腫瘤的游離藥物只能低于或等于、而不可能高于血藥濃度，如同水不能自動(dòng)從低處向高處流。如果希望實(shí)現(xiàn)高于血液的腫瘤藥物暴露就必須有機(jī)制提供自由能，通常是藥物載體與腫瘤細(xì)胞特異受體的結(jié)合能或免疫細(xì)胞的能量供給。

一個(gè)可能技術(shù)是一個(gè)可變區(qū)與ADC靶向同一抗原、另一個(gè)可變區(qū)結(jié)合毒素的雙抗。雖然尚無這樣雙抗用于ADC毒素再回收，但已有一些研究用這個(gè)策略遞送毒素。比如羅氏的科學(xué)家發(fā)明了一系列雙抗，一個(gè)結(jié)合區(qū)可以靶向腫瘤抗原如Her2、IGF1R、CD22、LeY等，另一個(gè)結(jié)合區(qū)靶向一個(gè)甾體藥物異羥基洋地黃毒苷元。這個(gè)甾體可以與各種各樣的活性藥物如化療藥物阿霉素、蛋白如GFP、或RNAi偶聯(lián)在一起，這樣雙抗一端可以通過與甾體結(jié)合綁定毒素、另一端則可通過與腫瘤抗原結(jié)合而把毒素遞送到腫瘤細(xì)胞，他們在多個(gè)體系驗(yàn)證了這個(gè)平臺的體內(nèi)活性[1]。最近高雄的科學(xué)家開發(fā)一個(gè)HER2xPEG雙抗，可以把PEG化脂質(zhì)體阿霉素遞送到HER2陽性腫瘤、在小鼠模型中徹底清除植入腫瘤[2]。

德國默克的科學(xué)家最近開發(fā)了一個(gè)類似技術(shù)用于遞送PROTAC。這個(gè)叫做"PROxAb擺渡車"的雙抗一端結(jié)合腫瘤抗原，另一端結(jié)合VHL配體、可以綁定靶向VHL的PROTAC藥物。PROTAC是一個(gè)正在走向市場的新治療模塊，但因?yàn)榉肿恿亢头肿訕O性都比較大所以進(jìn)入細(xì)胞能力較差。PROTAC ADC本身也是一個(gè)前沿，但這個(gè)擺渡車技術(shù)用雙抗與PROTAC的非共價(jià)結(jié)合遞送PROTAC，不僅不需要對PROTAC分子進(jìn)行不必要的化學(xué)修飾而可能影響藥物性質(zhì)、也更容易實(shí)現(xiàn)抗體與PROTAC的矩陣組合。與ADC類似，PROxAb擺渡車可以顯著延長毒素的體內(nèi)半衰期、也實(shí)現(xiàn)了小鼠體內(nèi)腫瘤控制的概念驗(yàn)證[3]。

人體自身有一個(gè)天然公交系統(tǒng)，一個(gè)例子是免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞可以根據(jù)化學(xué)信號向炎癥組織蓄積、所謂的歸巢效應(yīng)，藥物可以通過搭便車（hitchhiking）搭乘這些交通工具進(jìn)入疾病組織。中國科學(xué)家發(fā)明了一類可以在體內(nèi)搭乘巨噬細(xì)胞的細(xì)菌外膜囊泡（OMV）包裹納米毒素，首先利用細(xì)菌OMV被巨噬細(xì)胞識別、吞噬進(jìn)入細(xì)胞，然后利用巨噬的歸巢效應(yīng)進(jìn)入腫瘤、在小鼠模型顯示腫瘤控制活性[4]。今年另一組中國科學(xué)家用這個(gè)策略把納米侖伐替尼高效率遞送到肝癌消融療法誘導(dǎo)的腫瘤炎癥病灶[5]。巨噬細(xì)胞甚至可以穿越血腦屏障，將納米阿霉素地送到中樞治療GBM。

另一個(gè)在血液和腫瘤之間擺渡的機(jī)制是白蛋白，白蛋白紫杉醇Abraxane利用這個(gè)機(jī)制成為一個(gè)成功換代藥物。半胱氨酸偶聯(lián)的ADC通常在血液在通過逆邁克爾加成釋放毒素鏈接子，鏈接子在血液中則可以與白蛋白偶聯(lián)，不僅避免很快被清除還可以成為進(jìn)入腫瘤的一個(gè)機(jī)制。但這些都是共價(jià)偶聯(lián)，一旦進(jìn)入溶酶體被降解、毒素就再與白蛋白無緣了，無法回收毒素本身。合成小分子也可以與白蛋白以較高強(qiáng)度和載量通過非共價(jià)相互作用結(jié)合[6]， TNFxHSA雙抗Ozoralizumab則通過與白蛋白結(jié)合延長半衰期、并在炎癥組織蓄積，這些都為利用白蛋白回收ADC毒素提供了思路。

雖然這些技術(shù)尚在早期，但可以借鑒用于ADC毒素回收。比如已經(jīng)有人篩到高活性結(jié)合MMAE的抗體片段，搭乘巨噬細(xì)胞也不一定通過納米材料吞噬、受體介導(dǎo)內(nèi)吞同樣可行。毒素通過簡單修飾可以與白蛋白結(jié)合，如Aldoxorubicin是一個(gè)可以在血液中與靶蛋白共價(jià)偶聯(lián)的化療藥。如果可以把毒素從血液運(yùn)回腫瘤，那么ADC的毒性得到控制的同時(shí)療效也會增加、降低毒素浪費(fèi)。ADC毒素范圍也可能得到擴(kuò)展，比如某些清除率較低但活性足夠的傳統(tǒng)化療藥物也可以用作ADC毒素、這些藥物治療窗口要高于MMAE這樣自身不可成藥的毒素。雖然這也會令腫瘤治療變得更加復(fù)雜和昂貴，但是治療晚期腫瘤本來就不是一件輕而易舉的事。

參考文獻(xiàn)：

[1] Metz, Silke, et al. "Bispecific digoxigenin-binding antibodies for targeted payload delivery."?Proceedings of the National Academy of Sciences?108.20 (2011): 8194-8199.

[2] Chen, I-Ju, et al. "Bispecific antibody (HER2× mPEG) enhances anti-cancer effects by precise targeting and accumulation of mPEGylated liposomes."?Acta Biomaterialia?111 (2020): 386-397.

[3] Schneider, Hendrik, et al. "PROxAb Shuttle: A non-covalent plug-and-play platform for the rapid generation of tumor-targeting antibody-PROTAC conjugates."?bioRxiv?(2023): 2023-09.

[4]Gao, Cheng, et al. "In vivo hitchhiking of immune cells by intracellular self-assembly of bacteria-mimetic nanomedicine for targeted therapy of melanoma."?Science Advances?8.19 (2022): eabn1805.

[4] Li, Xuehan, et al. "Macrophage hitchhiking for systematic suppression in postablative multifocal HCC."?Hepatology?81.1 (2025): 44-59.

[5] Liu, Yu, et al. "Engineered apoptotic bodies hitchhiking across the blood-brain barrier achieved a combined photothermal-chemotherapeutic effect against glioma."?Theranostics?13.9 (2023): 2966.

[6] Dumelin, Christoph E., et al. "A portable albumin binder from a DNA‐encoded chemical library."?Angewandte Chemie?120.17 (2008): 3240-3245.