ADC到底是什么？（二十一）Castalia打靶場

2025年2月14日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí) | Posted by: 路人丙

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ADC雖然設(shè)計(jì)目標(biāo)是成為魔法子彈、但實(shí)際應(yīng)用中還更像是大規(guī)模殺傷武器（WMD），與化療比療效確實(shí)有較大提升但毒副作用區(qū)分不大。我們這個(gè)系列文章已經(jīng)從不同方面解析了這個(gè)骨感現(xiàn)實(shí)的根源，今天說一下魔法子彈這個(gè)簡明綱領(lǐng)性提法與腫瘤治療復(fù)雜現(xiàn)實(shí)的沖突。

魔法子彈是個(gè)輕敵的比喻

Naming is framing，雖然專業(yè)藥物設(shè)計(jì)者會(huì)根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)反饋設(shè)計(jì)ADC藥物，但魔法子彈這個(gè)比喻過度簡化了ADC藥物面臨的復(fù)雜現(xiàn)實(shí)、可能潛移默化地誤導(dǎo)設(shè)計(jì)者。魔法子彈從字面看有幾層含義，魔法代表可精準(zhǔn)擊中目標(biāo)、子彈多數(shù)人的理解是一個(gè)迅速而徹底的殺傷手段，同時(shí)一般人理解子彈不能連續(xù)殺傷、而是一顆子彈殺傷一個(gè)目標(biāo)，這些性質(zhì)都與ADC工作機(jī)制有很大偏離。ADC和多數(shù)抗癌藥一樣與腫瘤交戰(zhàn)在多數(shù)場景疲于奔命處于下風(fēng)、能接幾招暫時(shí)牽制腫瘤擴(kuò)張已經(jīng)很不容易，這些樂觀設(shè)想更像抗日神劇里的橋段。

魔法子彈難以通過ADC實(shí)現(xiàn)

幾個(gè)原因令A(yù)DC難以成為魔法子彈。真正腫瘤特異抗原幾乎沒有，這是CAR-T這樣更接近魔法子彈療法在實(shí)體瘤舉步維艱的原因之一。由于腫瘤組織的惡劣環(huán)境，ADC藥物分子很難找到所有抗原陽性腫瘤細(xì)胞。ADC即使準(zhǔn)確找到抗原陽性腫瘤也無法馬上殺掉腫瘤，因?yàn)锳DC一般認(rèn)為是個(gè)前藥、需要一系列步驟才能激活。毋庸置疑ADC藥物本身和釋放的毒素在腫瘤都有一定程度蓄積，除了臨床前大量數(shù)據(jù)、人體臨床療效和熒光標(biāo)記也支持這個(gè)結(jié)論。但是更詳細(xì)的研究顯示內(nèi)吞、溶酶體降解、毒素滯留時(shí)間等因素影響了毒素在腫瘤的AUC。比如一個(gè)熒光標(biāo)記研究使用了恒定、酸性敏感、和酶水解激活三種熒光探針，發(fā)現(xiàn)內(nèi)吞、溶酶體降解都消耗了部分抗體-抗原結(jié)合的自由能，ADC蓄積不能全部轉(zhuǎn)化為毒素蓄積[1]。

ADC即使100%在腫瘤釋放了毒素也不一定就能高效完成腫瘤殺傷，因?yàn)槎舅匚幢赜凶銐蚰托摹⒖赡茉谕瓿蓺巴庖绲秸＝M織和血液中。藥物殺傷腫瘤是個(gè)生物過程，要與腫瘤細(xì)胞的反殺傷機(jī)制如DNA修復(fù)打持久戰(zhàn)。但毒素外溢是個(gè)物理過程，速度要快很多。所以ADC不是射向腫瘤的一槍致命子彈，更像是一支且戰(zhàn)且退的小分隊(duì)、離開腫瘤也會(huì)對(duì)正常組織犯下一些戰(zhàn)爭罪。極端情況腫瘤組織成為一個(gè)ADC毒素的卸載車間，毒素卸載后腳沒沾地就回到血液、導(dǎo)致腫瘤自由毒素AUC無顯著提升。

更特異的抗體、更高水平抗原并不能解決所有這些問題。一個(gè)改進(jìn)的可能是用不需激活就可以起效的毒素、更充分利用抗體與抗原的結(jié)合，射程較遠(yuǎn)的核素是個(gè)明顯的選擇。ADC雖然設(shè)計(jì)是前藥，但不一定非得毒素與抗體分離才能起效、GLP1激動(dòng)劑與Fc融合后仍然保持活性，靶向微管的毒素如果鏈接方式不影響活性或許不用在溶酶體排隊(duì)就可以開始?xì)２豢赡嬉种苿┗蜷Lkoff配體只要與靶點(diǎn)短暫結(jié)合就可以產(chǎn)生持久效應(yīng)，如同降龍十八掌一招就讓敵人遭受內(nèi)傷、不用反復(fù)出拳敵人也難逃一死。

但這些改動(dòng)可能帶來更嚴(yán)重的脫靶毒性，因?yàn)槿梭w演化出一整套不依賴靶點(diǎn)的非特異抗體代謝降解機(jī)制、殺傷效率的提高也同樣適用于正常細(xì)胞。解決脫靶毒性可以通過降低ADC非特異內(nèi)吞來緩解，但是目前看非特異內(nèi)吞效率低于ADC的小分子偶聯(lián)藥物和多肽偶聯(lián)藥物MTD也沒有顯著提高。一個(gè)原因可能是雖然這些偶聯(lián)藥物理論上會(huì)被胞內(nèi)酶裂解，但實(shí)際上胞內(nèi)胞外切斷鏈接子能力的差異并沒有我們希望的那么大，偶聯(lián)藥物即使沒有任何進(jìn)入正常細(xì)胞的路徑如果不能及時(shí)清除也最終會(huì)被胞外機(jī)制裂解、導(dǎo)致毒素脫落。要解決這個(gè)問題又需要優(yōu)化代謝穩(wěn)定性和清除率，迫使偶聯(lián)藥物或者通過靶點(diǎn)快速進(jìn)入腫瘤細(xì)胞、或被及時(shí)被清除。

魔法子彈真的更安全有效嗎？Careful what you wish for

CAR-T更接近魔法子彈，但目前為止安全性和療效在實(shí)體瘤都不能與ADC相提并論，正常組織表達(dá)少量靶點(diǎn)或與靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)類似的其它抗原都在臨床試驗(yàn)中造成過傷亡事故。腫瘤惡性程度再高也是來自正常細(xì)胞、與正常細(xì)胞非常相似，但同時(shí)腫瘤又高度異質(zhì)、即使同一患者的不同腫瘤細(xì)胞之間也各不相同。這個(gè)悖論令腫瘤治療非常困難，只在腫瘤細(xì)胞表達(dá)的特異抗原不存在、在每個(gè)腫瘤細(xì)胞都有足夠表達(dá)的抗原也不存在，所以只殺死表達(dá)靶點(diǎn)抗原細(xì)胞、而不拿靶點(diǎn)抗原陰性細(xì)胞（包括腫瘤和正常細(xì)胞）一針一線的真正魔法子彈無論療效和安全性都不一定優(yōu)于現(xiàn)在的ADC。

現(xiàn)在的ADC雖然被正常細(xì)胞內(nèi)吞普遍但毒性尚可接受是因?yàn)槎舅胤€(wěn)態(tài)分布時(shí)在正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間有一定治療窗口、而不是完全因?yàn)閮?yōu)先進(jìn)入了抗原陽性細(xì)胞，如果DXd真是六親不認(rèn)那么Enhertu殺死HER2低表達(dá)乳腺癌細(xì)胞之前早已經(jīng)血洗了肝、腎等正常組織。同時(shí)新一代ADC如Enhertu借助旁觀者殺傷效應(yīng)也可以殺死一部分抗原陰性腫瘤細(xì)胞，療效反而超越了紀(jì)律嚴(yán)明的老炮T-DM1。腫瘤增殖速度快于正常組織，除非能斬草除根否則卷土重來不可避免、殺傷本身就通過AiP（凋亡誘導(dǎo)增殖）等效應(yīng)促進(jìn)腫瘤再生。抗原陽性腫瘤未必比抗原陰性腫瘤惡性程度更高，只清除抗原陽性腫瘤可能會(huì)增加讓腫瘤組織更加無法無天。

Bottom line

ADC的核心是遞送，但完全特異的腫瘤遞送不存在、特異遞送不等于特異殺傷、即使特異遞送能轉(zhuǎn)化成特異殺傷也不一定就能提高腫瘤治療的安全窗口。雖然抗癌不能靠化療這樣的WMD，但魔法子彈即使能在《玻璃球游戲》中虛幻城市Castalia的射擊場百發(fā)百中、在真正腫瘤治療中也是個(gè)難以實(shí)現(xiàn)的烏托邦。以David Horrobin的話“an internally self-consistent universe with little contact with medical reality”為戒[2]，未來ADC設(shè)計(jì)要充分考慮過去取得成功的真實(shí)工作機(jī)制和腫瘤的復(fù)雜現(xiàn)實(shí)。魔法子彈是個(gè)非常容易理解的比喻，因此也是一個(gè)非常容易誤導(dǎo)藥物設(shè)計(jì)的比喻。

[1]Shrestha, Pradeep, et al. "Tracking the Fate of Therapeutic Proteins Using Ratiometric Imaging of Responsive Shortwave Infrared Probes." (2024).

[2]Horrobin, David F. "Modern biomedical research: an internally self-consistent universe with little contact with medical reality?." Nature Reviews Drug Discovery 2.2 (2003): 151-154.

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