ADC到底是什么？（二十二）桃花源的刀光劍影

2025年3月22日 | Filed under: 制藥工業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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首創(chuàng)藥物因?yàn)榕R床前數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)能力差所以成功率低且隨機(jī)，ADC也不例外。絕大多數(shù)時(shí)候沒(méi)有任何技術(shù)或獵藥人能夠根據(jù)臨床前數(shù)據(jù)把那1%最后能成功的項(xiàng)目準(zhǔn)確挑出來(lái)，這也是pick the winner策略備受詬病的原因，通常只有到了二期臨床（腫瘤藥物比較特殊，一期臨床就有機(jī)會(huì)看到療效信號(hào)）盲盒才能打開。如同古代相親，不到蓋頭揭開時(shí)刻郎才女貌都是媒婆巧舌如簧畫的大餅、多數(shù)情況并無(wú)法轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)。媒婆的動(dòng)力是把項(xiàng)目推到掀蓋頭的時(shí)刻、也就是所謂的progress seeking而不是最大化轉(zhuǎn)化成功率的truth seeking。這和各種臨床前評(píng)價(jià)系統(tǒng)有異曲同工之妙，生存下來(lái)的多數(shù)是因?yàn)楦菀卓吹疥?yáng)性信號(hào)而不是更可靠轉(zhuǎn)化為臨床表現(xiàn)。

ADC藥物因?yàn)殚L(zhǎng)期以魔法子彈自居所以似乎轉(zhuǎn)化成功率高于其它藥物，但這可能只是幻覺。本周Elevation Oncology的CLDN18.2-MMAE ADC藥物EO3021因?yàn)樵谛屡R床試驗(yàn)應(yīng)答率未能達(dá)到前年公布的40-50%而被終止開發(fā)，令這個(gè)靶點(diǎn)/治療策略受到一定質(zhì)疑。這并非第一個(gè)終止開發(fā)的CLDN18.2 ADC，默沙東、施貴寶也先后終止了類似藥物開發(fā)，現(xiàn)在大藥廠只有阿斯利康還在堅(jiān)持。事實(shí)上即使HER2這樣標(biāo)桿ADC靶點(diǎn)也至少有10款A(yù)DC因?yàn)楦鞣N原因終止了臨床開發(fā)。ADC并非每次都能溫酒斬華雄一樣瞄準(zhǔn)、射擊、勝利，更多時(shí)候自己也是壯士一去不復(fù)返。

核心原因是ADC的工作機(jī)制并非完全清楚，有多少療效來(lái)自抗體的魔法、多少來(lái)自子彈的殺傷力都會(huì)隨著靶點(diǎn)、腫瘤病灶組織結(jié)構(gòu)、抗體/毒素藥理藥代性質(zhì)的改變而變化。ADC比其它藥物結(jié)構(gòu)和功能都更復(fù)雜、牽一發(fā)而動(dòng)全身，而臨床前評(píng)價(jià)體系并不能有效挑選出獲勝組合。甚至早期臨床因?yàn)闃颖颈容^小、難以準(zhǔn)確反映高異質(zhì)性腫瘤患者整體人群的復(fù)雜，數(shù)據(jù)都不一定可靠。另外新藥發(fā)現(xiàn)除了me-too跟蹤外就沒(méi)有容易的項(xiàng)目，您要是以為ADC這個(gè)平臺(tái)技術(shù)找了一個(gè)魔法子彈這個(gè)通俗易懂的口號(hào)就能增加成功率那就可能會(huì)犯驕兵必?cái)〉腻e(cuò)誤。過(guò)大渡河要做好頂著炮火爬過(guò)鐵索橋的準(zhǔn)備，而不要期待買了一張大瀘定橋南站到北站的高鐵票晚點(diǎn)幾分鐘都可以投訴。

即使幸運(yùn)成為首創(chuàng)成功開發(fā)者市場(chǎng)也不再是贏者通吃，隨著新藥技術(shù)的普及，尤其是ADC這樣抗體、連接子、毒素選擇都門檻不高的技術(shù)平臺(tái)，一旦優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)出現(xiàn)很多企業(yè)可以快速開發(fā)避開首創(chuàng)專利又性質(zhì)接近的跟蹤藥物。如果護(hù)城河不夠堅(jiān)固，浴血奮戰(zhàn)得來(lái)的成果會(huì)被跟蹤者快速蠶食。傳統(tǒng)策略是全面保護(hù)核心產(chǎn)品的各個(gè)方面、形成專利網(wǎng)，甚至可以做一些所謂defensive research合成一些類似物純粹為了保護(hù)核心產(chǎn)品免受競(jìng)爭(zhēng)影響。但對(duì)于ADC這樣復(fù)雜藥物來(lái)說(shuō)漏洞太多，幾乎沒(méi)有可能同時(shí)完全保護(hù)抗體、連接子、和毒素。

這些現(xiàn)實(shí)決定多數(shù)企業(yè)在多數(shù)項(xiàng)目的競(jìng)爭(zhēng)都是處于跟蹤者地位、最多是抱團(tuán)取暖，但跟蹤也是有說(shuō)道的、你不一定知道哪個(gè)項(xiàng)目會(huì)成功但一定要知道誰(shuí)在前面探路。跟蹤正確的開拓者如果足夠接近也可能分一杯羹、彎道超車也時(shí)有發(fā)生，跟蹤錯(cuò)誤的開拓者則可能成為陪葬。雖然靶點(diǎn)成藥機(jī)會(huì)對(duì)大小藥廠是均等的，但大藥廠資源豐富，化合物優(yōu)化的比較深入全面、臨床開發(fā)經(jīng)驗(yàn)豐富、與藥監(jiān)部門溝通和人脈都占優(yōu)勢(shì)。雖然每個(gè)項(xiàng)目?jī)?nèi)在成藥幾率對(duì)大小公司基本一視同仁，但如果遇到好項(xiàng)目資源和經(jīng)驗(yàn)豐富的藥廠不會(huì)因?yàn)榭煽匾蛩氐翩溩佣　⑦@增加了總體成功率。

當(dāng)然也有大藥廠賽諾菲允許iniparib潛伏到三期臨床的露怯事件，小藥廠Pharmacyclics獨(dú)自建立BTK王朝的壯舉，但總的來(lái)說(shuō)大藥廠項(xiàng)目更多由無(wú)法預(yù)測(cè)的biology決定生死，小藥廠則還會(huì)有化合物優(yōu)化不足、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)不完善等因素帶來(lái)的不確定性。一個(gè)領(lǐng)域通常首創(chuàng)藥物的表現(xiàn)決定開發(fā)節(jié)奏，比如ISAC在Silverback和Bolt失敗后基本被業(yè)界放棄、而T-DXd在AZN加入后快速成為行業(yè)標(biāo)桿。跟蹤者如果因?yàn)槭讋?chuàng)非biology因素失敗而被迫成為首創(chuàng)是一個(gè)不幸結(jié)局，如果首創(chuàng)開發(fā)給力就更容易在大樹下面乘涼。

如果大家都跟蹤少數(shù)大藥廠在研項(xiàng)目勢(shì)必造成嚴(yán)重內(nèi)卷，更有效、當(dāng)然也更難的是預(yù)測(cè)哪些小公司的在研項(xiàng)目短期內(nèi)可能被大藥廠收購(gòu)而成為大藥廠項(xiàng)目。每個(gè)大藥廠都有自己擅長(zhǎng)和關(guān)注的領(lǐng)域，產(chǎn)品線也都有可見空白需要補(bǔ)充，但是早期產(chǎn)品收購(gòu)仍然有很多偶然因素。晚期資產(chǎn)收購(gòu)相對(duì)確定，業(yè)界有個(gè)Feuerstein-Ratain規(guī)則、說(shuō)估值低于3億美元（15年前美元）的抗癌在研藥物三期成功率極低，說(shuō)明這個(gè)階段產(chǎn)品估值可以作為收購(gòu)的一個(gè)可靠判斷標(biāo)準(zhǔn)。但這個(gè)時(shí)候項(xiàng)目?jī)r(jià)值已經(jīng)比較明顯，跟蹤者不需要大藥廠的舉動(dòng)作為指導(dǎo)。

ADC領(lǐng)域仍存在很多知識(shí)空白、作為開拓者要有頭破血流的心理準(zhǔn)備，每個(gè)新靶點(diǎn)、新毒素都要等到臨床階段才能拆開盲盒知道這個(gè)領(lǐng)域有多殘酷。作為跟蹤者則需要眼觀六路，不要成為別人的陪葬。即使幸運(yùn)女神光顧成為首創(chuàng)藥物，因?yàn)楦欗?xiàng)目的技術(shù)壁壘相對(duì)較低、內(nèi)卷同樣殘酷，加固護(hù)城河比其它領(lǐng)域更重要。ADC并非新藥的世外桃源，而是另一個(gè)刀光劍影的江湖。

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