哨卡抑制劑只是部分免疫療法？

2015年11月28日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：昨天我們討論了《Science Translational Medicine》那篇認(rèn)為所有抗癌藥都有免疫成分的文章，今天《Science》又發(fā)表兩篇文章指出哨卡抑制劑只是部分免疫療法，腸道細(xì)菌制造的免疫背景是這些藥物起效的一個(gè)關(guān)鍵因素。如果沒有胃腸道擬桿菌或雙岐桿菌，CTLA-4和PD-1抑制劑在黑色素瘤動(dòng)物模型中活性大大折扣。引入這些細(xì)菌或含有這些細(xì)菌的糞便則可以恢復(fù)應(yīng)答。

【藥源解析】：CTLA-4和PD-1抑制劑雖然在某些癌癥產(chǎn)生持久深度應(yīng)答，但仍有大量病人無(wú)應(yīng)答、多數(shù)腫瘤類型應(yīng)答不如黑色素瘤。鑒于這些藥物的高價(jià)格，如何預(yù)測(cè)應(yīng)答人群是個(gè)重要問題以決定病人是否應(yīng)該先使用較便宜的其它療法。當(dāng)然更重要的問題是如何把非應(yīng)答人群轉(zhuǎn)化為應(yīng)答人群。今天這兩篇文章雖然只是動(dòng)物模型，但還是為擴(kuò)大哨卡抑制劑的應(yīng)答人群提出一個(gè)重要的研究方向。

現(xiàn)在還不知道腸道細(xì)菌在臨床中到底起多大作用。病人不是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，生活環(huán)境高度差異化。即使同一病人胃腸細(xì)菌也會(huì)因?yàn)轱嬍场⑸眢w狀況、使用抗生素情況有較大變化。所以如果這些細(xì)菌的存在是決定因素，那么對(duì)免疫療法的應(yīng)答和耐受將非常不規(guī)律。這種非線性應(yīng)答似乎在臨床試驗(yàn)中也有被觀測(cè)到。比如Opdivo在晚期肝癌的一個(gè)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有病人在11個(gè)月無(wú)應(yīng)答后突然腫瘤消失（下面左圖中綠線）。另一個(gè)黑色素瘤實(shí)驗(yàn)有位病人前12周腫瘤一直在增大但后來開始出現(xiàn)部分應(yīng)答（右圖）。當(dāng)然這些只是個(gè)例，但是這為沒有應(yīng)答的病人提供一線希望。

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一個(gè)解決辦法是確保每個(gè)病人胃腸道都有必要的細(xì)菌存在，當(dāng)然首先要知道哪些細(xì)菌對(duì)那些藥物治療何種腫瘤是有益的，然后可以引入這些菌種。另一個(gè)辦法是用有應(yīng)答病人的糞便作為輔助治療手段。這個(gè)所謂糞便療法聽起來有點(diǎn)另類，但其實(shí)是一個(gè)從50年代就有人用的治療手段。前兩年在治療反復(fù)感染艱難梭菌的神奇療效使這個(gè)古老的療法再度回到大家視線中。如果這個(gè)療法證明可以擴(kuò)大免疫療法適用人群，如何找到更方便的給藥劑型將是一個(gè)有趣的科研課題。

對(duì)腫瘤免疫療法研究的這些進(jìn)展顯示我們對(duì)生物體本身及其共生體系的理解還在原始階段。如果不是免疫療法的突出療效，這些細(xì)節(jié)未必有人感興趣。類似情況完全可能在其它藥物使用中也同樣存在，只是沒人關(guān)注。這為我們的藥物研發(fā)提出一個(gè)嚴(yán)肅問題。雖然大家常說新藥研發(fā)nobody knows anything，但是多數(shù)人還是基本認(rèn)同現(xiàn)在的研發(fā)體系的。如果象腫瘤細(xì)胞死亡誘發(fā)免疫反應(yīng)、共生細(xì)菌免疫背景這些在尋找目標(biāo)藥物時(shí)根本沒有考慮到的因素最后成為療效的重要來源，我們應(yīng)該如何對(duì)待基因剔除等確證靶點(diǎn)數(shù)據(jù)？如何使用與病人生活環(huán)境完全不同的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物（但基因背景、無(wú)菌環(huán)境、充足飲食等）數(shù)據(jù)？如果動(dòng)物模型和病人差距如此之大（還沒考慮物種差異、疾病與偽疾病的區(qū)別），新藥進(jìn)入臨床前最應(yīng)該在動(dòng)物模型顯示療效還是顯示可靠調(diào)控某一生物途徑？默沙東研發(fā)總監(jiān)Perlmutter說用我們現(xiàn)有的研發(fā)框架找到任何新藥都是“bloody miracle” ，我們應(yīng)該如何改變這種靠天吃飯的被動(dòng)局面?

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